人参固本口服液治疗放化疗骨髓抑制机制探讨

谭峰 管华全 樊巧玲

摘要 骨髓抑制是恶性肿瘤放化疗中的常见不良反应之一。中医药在治疗放化疗所致的骨髓抑制中具有效果明确、不良反应小的优点。人参固本口服液由千古名方六味地黄丸与人参固本丸合方而成，是治疗放化疗骨髓抑制的有效药物。现从人参固本口服液的组方结构、功效特点和现代药理研究探究其治疗放化疗骨髓抑制的机制，以期为人参固本口服液在放化疗骨髓抑制防治中的应用提供理论指导。

关键词 人参固本口服液;放化疗;骨髓抑制;组方结构;人参固本丸;六味地黄丸;补肾;机制

Abstract Bone marrow suppression is one of the commonest side effects in chemoradiotherapy for malignant tumors.Traditional Chinese medicine has the advantages of clear effect and small adverse reaction in the treatment of myelosuppression caused by radiotherapy and chemotherapy.Renshen Guben Oral Liquid is a combination of classic prescriptions，Liuwei Dihuang Pills and Renshen Guben Pills.It is an effective prescription for treating bone marrow suppression caused by radiotherapy and chemotherapy.This study explores the mechanism of the treatment of myelosuppression caused by radiotherapy and chemotherapy from the formulation structure，efficacy characteristics and modern pharmacological studies ofRenshen Guben Oral Liquid to provide theoretical guidance for the application of it in the prevention and treatment of bone marrow suppression caused by radiotherapy and chemotherapy.

Keywords Renshen Guben Oral Liquid; Radiochemotherapy; Bone Marrow Suppression; Formula Structure; Renshen Guben Pill; Liuwei Dihuang Pill; Tonifying kidney; Mechanism

中图分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.018

恶性肿瘤是严重危害人类健康的常见病、疑难病，放化疗是临床治疗恶性肿瘤的重要手段之一，但是其不良反应是导致放化疗期间患者病情恶化及影响抗癌效果的主要因素[1]，而骨髓抑制是放化疗最常见的不良反应之一[2]。现代医学治疗放化疗所致的骨髓抑制主要采用成分输血、使用各种血细胞集落刺激因子或造血干细胞移植等方法，虽然可以在短时间内将白细胞或血小板增加，但是随着放化疗次数的增加，这些方法的有效性会逐渐降低，且这些方法价格昂贵，并可出现过敏、皮疹、发热、移植物抗宿主病、肝炎等严重并发症[3]。近年来，中医药治疗放化疗所致骨髓抑制具有效果稳定、不良反应小的优点。人参固本口服液组方源自治疗千古名方人参固本丸与六味地黄丸，临床实践显示人参固本口服液是治疗放化疗骨髓抑制的有效药物。现对人参固本口服液治疗放化疗骨髓抑制的机制进行探究，以期为临床应用提供理论指导。

1 放化疗骨髓抑制的中医学病因病机

恶性肿瘤的放化疗治疗，是利用各种电离辐射作用或药物成分的细胞毒性，直接杀伤快速增殖细胞，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。但是放化疗也会杀伤体内生长旺盛的正常细胞，尤其是骨髓细胞，造成骨髓抑制。放化疗骨髓抑制临床表现为不同程度的感染、贫血以及出血，以感染最常见，主要原因在于患者骨髓中的造血前体细胞活性下降，和以白细胞减少为主的外周全血细胞数量下降有关。白细胞减少导致感染风险增加，可出现乏力、精神不佳、发热等症状;红细胞与血红蛋白减少则加重贫血，出现面色苍白、体倦乏力等症状;血小板减少增加出血风险，严重者甚至颅内出血，多器官组织衰竭[4]。从中医学角度分析，放化疗本质是“以毒攻毒”的治疗方法，而放化疗骨髓抑制应当属于药“毒”致病的范畴[5]。中医学无“骨髓抑制”病名，根据其面色苍白、頭晕、神疲乏力、食欲不振及腰膝酸软、发热、出血等主要表现将其归为“血虚证”“血证”“内伤发热”等范畴，其发病分别与血液化生不足、血液运行异常及气血阴阳失衡有关。肾藏精，主骨而生髓，为五脏六腑之大主。《素问·阴阳应象大论》云“肾生髓”，《素问·逆调论》则直言“肾不生则髓不能满”，故肾精是否充盈决定着骨髓的化生。肾所藏先天之精，可化生元阳、元阴，为五脏六腑阴阳之根本，而肾精的盛衰决定全身气血的荣枯。放化疗毒性峻烈，一方面可以消抑癌毒，治疗肿瘤;但另一方面也存在损伤脏腑，耗伤气血之弊端，甚则可直接损伤骨髓，耗损肾中精气。肾精亏损，又可涉及他脏，而变生诸证。

1.1 肺肾两虚，卫气不固 卫气又称卫阳，具有卫外御邪的作用。而卫气的化生、运行又取决于肾和肺。《灵枢·营卫生会》言：“营出于中焦，卫出于下焦”，指出卫气源自肾。卫气卫外功能的强弱是由肾主一身之阳气决定的，肾之盛衰决定一身阳气的衰旺及其主外功能的强弱。肾阳旺则诸阳旺，卫气卫外功能亦强，邪气不可侵犯;肾精亏虚，元阳衰弱，卫气卫外功能亦弱，导致外邪侵袭，故《灵枢·本脏》称“肾合三焦膀胱，三焦膀胱者，腠理毫毛其应”，《灵枢·五癃津液别》断言“五藏六腑……肾为之主外”。卫气输布于全身，发挥实腠理、卫外御邪的作用，又是借肺气的宣发来实现。而肺的上述作用依赖于肾气的补充和蒸化才能正常进行，如《灵枢·本输》所说：“少阴属肾，肾上连肺，故将两脏。”即只有肾的功能正常，肺才能正常宣发，卫阳才能固密腠理。放化疗可损伤肾中精气，致肺气失资助，则卫阳虚弱，不得敷布于体表肌腠皮毛，腠理疏松，外邪易侵袭人体而致病，因此放化疗骨髓抑制的患者极易罹患感染性疾病。

1.2 脾肾两伤，阴血不生 肾藏精而生髓，髓生血，精血同源并互为资生。《诸病源候论》曰：“肾藏精，精者，血之所成也。”《张氏医通》指出：“血之源头出于肾……精不泻，归精于肝而化清血。”说明肾与血液的生成密切相关。同时肾精化髓而生血又依赖脾胃运化的水谷之精的补充，此所谓“以后天充养先天”。而脾胃的生化作用则需借助肾精所化阳气的激发，正如《张聿青医案》指出：“脾胃之腐，尤赖肾中一点真阳蒸变。”由此可见，脾肾功能的协调对于生精化血起着重要作用。放化疗后，肾虚精亏，骨髓不充，脾胃虚损，健运失常，则气血化生乏源，先天之精失于充资，精血无以化生而致机体气血精液亏损，致骨髓空虚、生血障碍，患者常可出现面色苍白、头晕、神疲乏力、食欲不振等贫血表现。

1.3 肝肾失养，营血不藏 肝肾同居下焦，肝木为肾水所生，即肾为肝之母，肝为肾之子。《素问·五运行大论》云：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝。”肝所藏血，来源于先后天之精。肾精充足则能生血以涵肝木，肝血充足则又可化精养肾，此即所谓“肝肾同源”“乙癸同源”。《临证指南医案》曰：“肝为风木之脏，因有相火内寄，体阴用阳，其性刚，主动主升，全赖肾水以涵之，血液以濡之。”由此可见肝的生理功能正常与否全赖先天肾水的滋养。放化疗后，肾精不足，肝失所养，不能藏血，则血不寻常道，易发生各种出血。

综上所述，放化疗之药毒为骨髓抑制的外因，其直接损害髓海，耗伤肾精，殃及肺、脾、肝三脏，以致肺失宣降，卫气失固;脾不运化，营血不充;肝失藏血，血溢脉外，但总以肾精亏虚，髓海失充为基础。

2 人参固本口服液治疗放化疗骨髓抑制的组方机制

放化疗骨髓抑制究其病因源自药“毒”甚而为害，病位以肾为中心，损及肺、脾、肝三脏，造成肾虚精亏，髓海失养、气血俱虚是其核心病机，治法以益精填髓、补肾固本为主，兼顾肺、脾、肝三脏之气血，临床治疗所用人参固本口服液组方由人参固本丸及六味地黄丸合方化裁而来，具有滋阴益气、固本培元之功。

2.1 人参固本丸 又名二黄丸，由人参、熟地黄、生地黄、麦冬、天冬五味药物组成，首载于南宋叶大廉的《叶氏录验方》。其中载有“二黄丸”，用药与“人参固本丸”相同。《葉氏录验方》“二黄丸”下云：“夫人心生血，血生气，气生精，精盛则须发不白，颜面不衰，可以延年益寿。其夭多由服热药性燥，不能滋生精血，可不悲夫。”余深谙此理，以谓药之滋补，无出生地黄、熟地黄、天冬、麦冬……生地黄生精血，用天冬引入所生之地，熟地黄补精血，用麦冬引入所补之地，4味互相，该说载于《本草纲目》，可考而知。而又以人参为通心气之主，使五味并归于心。药之滋补，无出于此[6]。

宋代以后，人参固本丸的主治病症逐渐发生了变化，用于治疗以阴精血虚为主的病症。明代张景岳的《景岳全书》引本方，主治“脾虚烦热，金水不足，及肺气燥热，作咳作嗽，或小便短少赤色，涩滞如淋，大便燥结”。清代医家叶天士尤擅运用此方，《临证指南医案》中风、虚劳、吐血等13篇、16案中涉及此方[7]。

2.2 六味地黄丸 出自宋·钱乙的《小儿药证直诀》，作为儿科补肾之专药，主治小儿“五迟”之证，明代薛己又将其扩大至成人，明确指出本方有“壮水制火”之功，凡“肾经阴精不足，阳无所化，虚火妄动……宜用六味地黄丸补之”。后世医家将其作为滋阴益精填髓的代表方剂，《四库全书目录提要》更称其为“直补真阴之圣药”。方中熟地黄补肾滋阴益精;山茱萸补肾益精，兼能养肝;山药补肾固精，兼能补脾。肝脾肾三脏并补，以补肾精为主，佐以牡丹皮、茯苓、泽泻补中有泻，补而不滞。

2.3 人参固本口服液组方配伍 人参固本口服液合人参固本丸与六味地黄丸二方而成。方中生地黄、熟地黄，滋阴养血，补肾填精，固本培元，共为君药;人参补肺益肺，山药健脾固肾，山茱萸补益肝肾，三药共为臣药;麦冬、天冬滋阴润燥而清虚热，共为佐药。茯苓甘淡渗湿而健脾运，泽泻利水化湿而泻肾浊，牡丹皮辛凉疏散而泄肝火，此三味与生地黄、熟地黄、人参、山药、山萸肉、天冬、麦冬等味甘滋腻之品相配，补中有行，补而不滞，共为佐制之用。诸药配合，共奏滋阴益气、固本培元之功。全方以补肾益精、填补髓海为重，兼顾肺、脾、肝诸脏。肺肾气阴并补，实卫气以御外;脾肾精血同调，益精充髓而生血;肝肾阴血互滋，扶阴抑阳而宁血。正对放化疗骨髓移植之病机，大固人体之本元，使人体精髓足，肾气旺，气血充，诸脏平，从而减少感染、贫血、出血的发生，缓解全身虚弱证候。

3 人参固本口服液治疗放化疗骨髓抑制的现代药理研究结果

人参固本口服液组方由六味地黄丸变化而来。六味地黄丸作为补肾益精填髓的经典方剂，已被证实能有效减轻放化疗骨髓抑制。六地黄丸联合放化疗治疗宫颈癌的临床观察显示，六味地黄丸能够显著提高宫颈癌患者的免疫功能，改善肝肾阴虚型子宫颈癌患者临床症状，并可减轻放化疗不良反应[8]。肖文冲[9]通过放化疗制造骨髓抑制模型，发现六味地黄丸在增加外周血细胞计数、骨髓细胞计数及各系细胞集落数等方面均优于对照组，明显减轻了放化疗所致的骨髓抑制。戴汉源等[10]发现六味地黄汤能通过激活JAK/STAT和Ras/MAP激酶等信号转导途径促进红系祖细胞的成活、增殖与分化，显著提升骨髓抑制小鼠的EPO mRNA和EPORmRNA的表达水平，从而恢复红系造血能力。而高冬等[11]通过动物实验证明六味地黄丸能升高SCA-1和CD34的表达，从而激活造血干细胞，增加骨髓中造血干细胞数量和增强增殖能力，从而提高机体造血和免疫功能。闫延滨等[12]对60例骨髓抑制患者进行随机对照试验，发现六味地黄丸可升高患者骨髓中红细胞生成素、干细胞生长因子水平，纠正紊乱的免疫状态。张鹏等[13]证实六味地黄丸能够提高再生障碍性贫血模型小鼠体内血清EPO以及脾组织中EPO的阳性表达。

同时，六味地黄丸对于肿瘤放化疗具有减毒增效作用。六味地黄汤全方对阿霉素治疗小鼠肝癌实体性及腹水型均有协同作用[14]。六味地黄丸联合5-Fu对抑制胃癌細胞增殖有协同作用，且增强裸鼠体质，减轻化疗的不良反应[15]。

人参固本口服液组方的主要药物如人参、生地黄、熟地黄、山萸肉、山药、麦冬等，均被证实具有显著改善骨髓抑制的作用[16]，其中人参的作用尤为突出。人参被用于治疗包括血液疾病在内的多种疾病已有1 000余年的历史，能够增强机体抵抗力，消除致病因素，改善免疫功能，减少化疗药物的不良反应[17]。人参主要活性成分为人参多糖和人参皂苷。Sun等[18]研究发现，人参皂苷具有造血生长因子样活性，可通过促进骨髓抑制小鼠造血祖细胞增殖和造血祖细胞分化，从而逆转环磷酰胺（CTX）化疗所致的骨髓抑制和全血细胞减少。Han等[19]的研究表明，人参皂苷Rb1、Rb2或Rc在肠道菌群作用下的主要代谢产物人参皂苷化合物K可以通过bcl-2/bax信号通路和MEK/ERK信号通路调控细胞凋亡，促进骨髓有核细胞（BMNC）进入正常细胞周期后可以正常增殖和分化，从而使外周血细胞有恢复正常的趋势。Liu等[20]研究证实，Rg1通过促进脾脏EMH中HSPCs的增殖和HSPCs从脾脏向骨髓迁移，改善了CTX诱导的骨髓抑制。

4 人参固本口服液治疗放化疗骨髓抑制的中医学优势

4.1 古方新用，尊古法而不泥古 人参固本口服液组方源自古方“二黄丸”（即人参固本丸之别名），该方本为过服金石丹药等燥烈药物受损后的调治而设。后世医家运用本方多侧重于补虚，但忽视了“药毒”在本方主治病症形成中的重要意义。同时在人参固本丸的历代应用中，不仅强调本方的补虚之功，也认可其治疗因虚损所致之发热、出血、虚劳等。人参固本口服液组方以古方“二黄丸”为基础，尊古人立方之要旨，针对放化疗之药毒的特性，将本方用于治疗放化疗骨髓抑制所致之虚损以及由此所生之变证。

4.2 扶正固本，减药毒兼御癌毒 放化疗目前是治疗癌症（恶性肿瘤）的主要方法。癌症之起因以癌毒为患，癌毒具有隐匿、凶顽、多变、损正、难消的显著特点，其发生、发展、流注、残留取决于正气与癌毒之间交争的盛衰关系。《医宗必读》言“壮盛人无积，虚人则有之，故当养正则邪自除”，说明了正虚与癌毒积聚，扶正与抑癌之间的辩证关系。而放化疗则以凶猛峻烈之药毒直折癌毒凶恶之势，控制肿瘤的进展，减缓其变化，此所谓“以毒攻毒”。但大毒之品亦可伤人脏腑、损人正气。人参固本口服液组方不仅消减放化疗骨髓抑制所生之诸症，其扶正固本之力备受后世医家的推崇。明代医家张景岳更将人参固本丸（人参固本口服液之方源）称为“阴虚有火之圣药也”。本方扶正使脏腑充养以消减药毒之害，固本使正气旺盛而抗御癌毒。

4.3 安全方便，效不减而性更优 人参固本口服液系在人参固本丸基础上合六味地黄丸，并改丸剂为口服液而成，既有汤剂吸收好、药效强、起效快的优点，又有成药携带方便、服用便捷的优势。研究表明，人参固本口服液对于白细胞减少症具有升高白细胞和增加血红蛋白的作用，与人参固本丸无显著差异，而在增强耐疲劳作用以及巨噬细胞吞噬功能方面优于丸剂;同时，临床验证还表明，人参固本口服液服用方便，患者易接受，见效快，对肝肾功能和血象、心电图无不良影响[21]。

5 讨论

放化疗是目前临床治疗恶性肿瘤的重要手段，而骨髓抑制则是其主要的不良反应，直接影响患者在放化疗期间的疗效、预后及转归，因此防治骨髓抑制也成为恶性肿瘤放化疗成功的关键因素之一。基于放化疗的药“毒”特质，其性猛烈，侵袭人体，直损气血，甚则损伤脏腑、精髓，尤其是肾。肾精亏耗，髓海失充，卫阳难出，营血不生，阴血不藏，进而或外邪趁虚而入（各种感染），或血溢脉外（出血），或气血大亏无以滋养（贫血、疲劳）。人参固本口服液从填补肾精、大补元气出发，培本固元，兼顾肺、脾、肝三脏，使气血充养，阴阳和合，脏腑平顺，正气得复。而现代药理研究也证实人参固本口服液组方中主要组分以及单味药物有显著的促进骨髓造血功能恢复、改善骨髓抑制的作用，为人参固本口服液在治疗放化疗骨髓抑制中的应用提供了依据。

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（2021-05-28收稿 责任编辑：芮莉莉）