免疫检查点抑制剂致免疫性心肌炎、肌炎1例

刘雅洁，马双双，郑佳彬，姜 红，舒晓明，李利亚★

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中日友好医院 中西医结合肿瘤内科；3.中西医结合心脏内科；4.风湿免疫科，北京 100029）

患者女性，82 岁，左肺腺癌术后3年，复发2年。既往高血压、冠心病病史，经历多线化疗、免疫回输及中医治疗，病情持续进展。2020年7月17日入院查血常规、肝肾功未见异常，肿瘤标记物：CEA 12.87ng/ml（＜5）、CA-199＞1000 U/ml（＜27），心肌标志物：CK 230IU/L（26～200）、CKMB 11IU/L（＜25）、肌红蛋白（Myo）51.99ng/ml（＜58）、肌钙蛋白（cTnT）0.008ng/ml（＜0.014，AMI：＞0.1）。骨扫描示骨转移，于7月24日应用特瑞普利单抗240mg 免疫治疗，2 个周期后复查CA-199 899.8 U/ml，评效复发转移病灶稳定，考虑治疗获益。

2020年9月10日第3 周期免疫治疗前入院复查，表现为乏力，髋部、下肢放射性疼痛，右下肢显著，眼皮重坠，小便失禁，无胸闷、胸痛等心前区不适。查体双下肢轻度水肿，右侧显著，双上肢、左下肢肌力正常，右下肢肌力4+。查心肌标志物：CK 4346.9IU/L、CK -MB 108IU/L、Myo 894.4ng/ml、cTnT 0.238ng/ml。可见CK、CK-MB、cTnT 等显著高于正常值，心电图、超声心动图、冠状动脉造影等未见异常。未查CK-MM、肌电图，因体内金属未查肌肉MRI。专科会诊示：患者肌酶指标异常升高，无相关症状及心电图指征，属理化性心肌损伤，考虑与免疫相关，CK 升高与PD-1 所致骨病可能性大。诊断为免疫性心肌炎、肌炎。

治疗：①暂停免疫治疗，监测心电图、心肌酶谱等；②予甲强龙40mg Qd 静脉点滴4d，后口服醋酸泼尼松30mg Qd，逐渐减量；③予谷胱甘肽保肝、辅酶Q10+烟酰胺改善心肌供血、硫酸氯吡格雷50mg Qd 抗板、奥美拉唑20mg Qd 抑酸护胃治疗。规律复查心电图未见异常。9月22日患者诉下肢疼痛明显改善，仍感乏力、眠差及小便无力。复查：CK 317IU/L、CK -MB 39IU/L、Myo 129.7ng/ml，cTnT 0.398ng/ml，指标较前明显下降，但cTnT 较前升高。继续予醋酸泼尼松30mg Qd 口服，9月23日病情平稳出院。10月13日复查：CK 163IU/L、CK-MB 27IU/LL、Myo 39.69ng/ml、cTnT 0.176ng/ml，基本恢复至正常值，cTnT 较前明显下降。11月12日复查心电图、心肌标志物等均未见异常，肿瘤标记物：CA-199＞1000U/ml，胸部CT 示左肺结节较前增大，提示病情进展，予安罗替尼靶向治疗及局部放疗，辅以中药调节免疫及康莱特抗肿瘤治疗。

讨论免疫检查点抑制剂 （immune checkpoint inhibitors，ICIs） 是针对程序性死亡蛋白1 （programmed cell death protein 1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4 （cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）的单克隆抗体，主要通过阻断去除T 细胞活化的抑制信号，进而肿瘤反应性T 细胞克服调控机制，产生有效的抗肿瘤效应。ICIs 在临床中发挥抗肿瘤作用的同时，也带来了免疫相关不良反应 （immune-related adverse events，irAEs）。irAEs 可累及全身各个器官，包括内分泌腺体、皮肤、消化道、骨骼肌组织等，例如免疫相关性肺炎[1]、免疫性肌炎等，其中心脏毒性，尤其是免疫相关性心肌炎具有高度致死率而引发关注。据文献报道[2]，单独使用抗PD-1、抗PD-L1 或抗CTLA-4 治疗时心肌炎发生率分别为0.5%、2.4%和3.3%，而抗PD-1 联合抗CTLA-4 或抗PD-L1 联合抗CTLA-4 治疗时心肌炎发生率分别为2.4%和1%，且联合应用ICIs 治疗恶性肿瘤时患者的心肌炎症状往往更严重。若出现严重免疫性心肌炎，其平均病死率约为46%，其中抗PD-1 联合抗CTLA-4 相关心肌炎患者病死率高达67%，而抗PD-1 单药相关心肌炎患者病死率为36%[3]。

本例提示免疫检查点抑制剂所引起的irAEs 管理的关键在于早诊断和早干预，建议临床用药前需完善相关检查，尽早识别高危患者，用药期间严密监测相关指标，多学科MDT 模式介入快速明确诊断及分级，以便早期治疗，从而最大限度改善预后。

免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的应用给肿瘤科医师和患者带来了新的希望，但目前对于其严重不良反应的认识和处理经验并不丰富，临床仍需要更多有效病例、临床研究及荟萃分析等循证证据进一步完善该领域。