帕金森病相关SNCA 基因位点的研究进展

王一帆 简崇东

1）右江民族医学院，广西 白色 533000 2）右江民族医学院附属医院，广西 白色 533000

随着人类生活质量的提高，帕金森病在神 经退行性疾病中对健康的威胁日益突显。PD的典型病理表现为中脑黑质和黑质纹状体通路进行性多巴胺（dopamine，DA）能神经元的大量变性、缺失、死亡，以及其残留胞浆中同心形的嗜酸性包涵体（Lewy小体）的形成［1-2］。该病目前尚无法治愈，只能缓解症状。α-突触核蛋白聚集，是Lewy 小体形成的关键步骤。α-突触核蛋白是一个分子量相对较小、高度保守序列的蛋白质，主要位于神经元突触前的终末，参与突触的形成、功能，可调节神经可塑性、整合突触前信号，调节突触处的多巴胺含量，在生理情况下也有少量表达［3］。基因突变后大量病理性的α-synuclein不断积聚，而超出细胞正常承受能力，不能将其及时清除时，会对神经元产生毒性而加速其变性、死亡。α-突触核蛋白结构或功能改变也会引起泛素-蛋白酶体系统功能异常，导致α-突触核蛋白初原纤维聚集，形成Lewy小体，引起神经元变性。近年来众多研究证明，遗传因素及环境因素在PD 的发病中发挥非常重要的作用，SNCA 基因是第一个被发现与PD 相关的常染色体显性基因（即PARK1和PARK4），位于4q21～q23染色体上，含6 个外显子，由140 个氨基酸编码组成，参与编码α-突触核蛋白。目前研究发现，SNCA 基因也是与PD 发病最密切相关的遗传易感基因之一，是α-突触核蛋白形成的关键基因。该基因被证实具有多态性，基因多态性是指在不同个体中，同一基因的结构或核苷酸排列顺序可不完全相同，最常见的基因多态性是单核苷酸多态性（SNP）。SNCA基因可通过基因点突变、基因重复突变、基因多态性影响α-synuclein蛋白水平及构象。由于SNCA基因突变后的蛋白质分子发生基因多态性、多拷贝突变、点突变等改变，导致淀粉样物质容易形成自我聚集，堆积形成Lewy小体，最终导致细胞凋亡、黑质神经元缺失。有研究表明，SNCA基因参与的胆碱能突触、多巴胺突触共富集通路，可能与PD 发病机制有关。尽管目前还不清楚SNCA基因如何影响PD的分子机制，但越来越多的证据表明，SNCA基因变异是引起PD发病的重要因素，不仅是家族性PD 发病的致病基因，与散发性PD相关性更强。SNCA基因在不同人群中变异类型不同，由于样本量、遗传异质性原因，研究结果仍存在争议。本文主要以近年来国内外常见的SNCA 基因位点（SNCA 基因Rep1、SNCA 基因rs356219、SNCA基因rs356221、SNCA基因rs11931074、SNCA基因rs2301134、SNCA 基因rs2301135）为研究对象，对其研究进展作一综述。

1 SNCA基因Rep1多态分析

Rep1 是位于SNCA 基因转录起始位点上游10 kb处的多态性简单重复序列。对不同国家高加索人群的研究发现，Rep1 多态性与PD的患病易感性有关，263bp等位基因可增加散发性PD 风险。11 个研究中心对来自不同国家的PD 及对照组Rep1 的多态性分析［4-9］，结果显示263bp 等位基因可增加PD 发病风险，265bp 等位基因可减少PD 风险，是保护性因素。WANG 等［10］对中国台湾人的研究发现，Rep1等位基因频率和基因型分布均无显著差异。在对大样本中国汉族散发性PD患者进行SNCA基因Rep1多态分析的研究中发现，Rep1的263bp 和265bp 等位 基因 及265bp/267bp 基因型是PD的危险性因素，而267bp/269bp基因型可减少PD 的患病风险。在SNCA 基因相关位点的研究中，对Rep1 基因位点的研究最多见，目前多数研究已基本证实SNCA 基因启动子区Rep1多态性可以增加PD发病风险，Rep1可提高SNCA 的转录水平，但其具体致病机制仍不完全清楚。目前国内外多数研究重点大多集中在对其等位基因的研究上，但由于对等位基因的定义不统一、研究方法、样本量、种族等差异，研究结论并不一致，后续的研究可进一步探讨该基因位点与PD发病机制的关系及其等位基因与帕金森病及症状的相关性。

2 SNCA基因rs356219多态分析

rs356219是SNCA基因一种常见的单核苷酸突变位点，对该位点的研究在国内外较多见，芬兰的一项研究表明，SNCA rs356219是PD的一个易感性位点［11］。日本的一项研究并未发现rs356219 是散发性PD 的易感性位点［12-16］。中国台湾地区的一项则研究表明［17-22］，rs356219与散发性PD 相关不相关。WIDER 等［23-26］研究发现SNCA rs356219 突变与高加索人群相关。ZHENG 等［27-29］研究显示，SNCA rs356219多态性与中国汉族PD 发病风险相关。一项Meta 分析的研究表明，在亚洲和高加索人种中，SNCA rs356219多态性可增加PD的患病风险，其G 等位基因、GG、AG 基因型是散发性PD的危险因素［30-33］。一项研究表明，rs356219的G 等位基因与PD 发病风险增加相关，rs356219变异可能通过上调SNCA的表达影响PD 的疾病进展［34］。一项与中国大陆PD 相关的研究表明，SNCA rs356219 可增加中国汉族散发性PD 的发病风险，rs356219、rs2046932与rs1564282交互、累加效应增加了PD的发病风险。当前rs356219位点与PD发病风险的关系，还需要在不同种族、不同地域等情况下进行大样本、多中心的研究进行进一步的探讨。目前的主要研究工作是探讨rs356219 位点的基因型、等位基因与PD的相关性及其与PD发病机制的相关性。

3 SNCA基因rs356221多态分析

爱尔兰的一项研究表明，rs356221 与PD无关［35-36］；欧洲的一项研究表明，rs356221 与PD显示出相关性［37-38］；日本的一项研究表明，rs356221与PD发病具有很强的相关性［39-42］；中国台湾的一项研究表明，rs356221与散发性PD相关［17］；中国内地另一项研究表明，rs356221基因单核苷酸多态性可能与中国闽南地区汉族人群帕金森病发病无关［43］。近年来对SNCA rs356221 基因多态性的研究主要集中在其与PD发病风险的相关性方面，且结果并不统一，对其基因型及等位基因的相关研究甚少。在中国的研究主要集中在闽南地区，对其在中国地区内是否具有地域性差异仍需进一步探讨。

4 SNCA基因rs11931074多态分析

一项研究表明，rs11931074 多态性与PD病情进展相关，rs11931074 TT基因型与PD强直症状进展相关，随着病程进展SNCA 基因rs11931074 变异（GT+TT）携带者日常生活能力损害更严重。rs11931074 多态性可能调节中国PD 患者的脑功能改变，并与运动症状相关［44-46］。携带SNCA rs11931074 保护性GG 基因型的PD患者发生痴呆的风险可能显著高于其他基因型的患者。近年来对rs11931074 基因多态性的研究主要集中在对其与症状的相关性方面，多数研究表明该基因多态性会加重PD 的运动症状，具体作用机制及与其他症状的相关性需更多研究进行进一步探讨。

5 SNCA基因rs2301134多态分析

关于欧洲的一项研究表明，rs2301134 与PD未发现明显相关性［37］。关于爱尔兰的一项研究表明，rs2301134与PD无关［35］。关于中国的一项研究表明，rs2301134 基因型频率中病例组与对照组在统计学中有差别，而等位基因无显著差别，SNCA基因多态位点rs2301134可能不是中国闽南地区汉族人群散发性PD的易感因素。关于中国台湾的一项研究表明，SNCA中rs2301134与散发性PD显著相关（P＜0.01）［17］。近年来对SNCA 基因多态位点rs2301134 的众多研究表明，该位点在不同地区与PD 相关性较差，但由于样本量、研究方法、纳入标准等不同，研究结果有一定差异，其是否具有统计学差异可通过Meta分析进一步探讨。

6 SNCA基因rs2301135多态分析

有研究对中国厦门地区PD 患者进行分析，rs2301135 基因型及等位基因中病例组与对照组差别有统计学意义，SNCA 基因多态位点rs2301135-C 可能是中国闽南地区汉族人群散发性PD 的易感因素。SNCA 基因的rs2301135与中国汉族人群中散发的帕金森病存在显著相关［47-50］。近年来众多研究表明SNCA基因多态位点rs2301135和PD具有相关性，是否具有统计学差异需进一步探讨。后续研究重点可以放在对该位点基因型及等位基因与PD相关性的探讨上。

目前，遗传和环境因素被认为在PD 的病因及发病机制中有重要作用，对PD 相关的基因方面的研究可以为PD 的发病机制、早期诊断和治疗提供新的方向和策略。有研究表明，SNCA的遗传变异可能有助于帕金森病的变异性自然进展，并可能被用作预后标志物。通过调控SNCA 基因，从而干预α-syn 的过度表达及毒性构象的积累和传播，为PD 提供了治疗新思路。目前，对帕金森病SNCA 基因多态性的研究主要有以下步骤：（1）确定该基因位点是否具有种族、地域、民族差异；（2）该基因位点是否和PD相关；（3）若相关，是增加PD风险还是保护作用；（4）其基因型、等位基因与PD相关性的探讨；（5）是否与年龄、性别、病程相关。本文通过对目前研究较多见的与PD相关的SNCA 基因位点的探讨，希望在选择基因位点方面能起到补充、鉴别作用。