基于“络虚风动”理论探讨冠状动脉微血管疾病的治疗

王宇，吴洋，李天力，韩文博，王显

近年来，随着介入心脏病技术的发展、新型药物及器械的研发、一级和二级预防策略使数以千万冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）患者受益，使CHD的死亡率大幅下降，然而对冠状动脉微血管病变（CMVD）却力有未逮。有50%的冠心病患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后仍有胸痛发作[1]，PCI虽可开通狭窄的冠状动脉（冠脉），但却对于直径＜0.1 mm的冠脉微血管却无能为力。临床上很大一部分患者，虽具有典型心绞痛症状，但冠脉造影检查并未发现明显的狭窄（其冠脉狭窄程度＜50%），称为X综合征，既往认为其长期预后良好，但目前研究发现其主要心血管事件和全因死亡率显著高于对照人群[2]。由于现阶段对CMVD缺乏有统一的诊断标准，且在治疗方面，药物的选择也存在很大分歧，相当一部分有着顽固性心绞痛症状，但冠脉造影阴性的患者，在临床上并未得到有效治疗，使得CMVD成为心血管领域亟待解决的问题。

针对这一难题，王显教授基于王永炎院士“病络”理论[3]与廖家桢教授“气虚血瘀”理论[4]，结合前期研究基础，根据心血管疾病发病急骤、临床症状变化多端、病情迁延反复等特点，提出了“络虚风动”理论[5-7]。

1 心络的生理功能

络脉系统是一个包含了时间、空间和功能的“三维立体网络系统”[8]，广泛分布于各个脏腑组织间，成为该脏腑组织功能与结构的有机组成部分，发挥着“行血气而营阴阳”的生理功能，因所处脏腑不同而表现出不同生理功能。

心络是心脏组织间进行气血津液渗灌、濡养的最小基本单位，心络可以分为血络和气络。血络运行营血，气络运行经气。

1.1 血络心络之血络有形，中空有腔。“营行脉中”，血络是心脏营血津液进行渗灌、交换的场所。在整个循行、流注过程中，脉外的津液与脉内的血液处于不断交换的过程中。“血出脉外则为津，浸入脉中则为血”，通过络脉末端完成的津血互渗除组织液和血液之间的交换之外，淋巴液的生成与回流也属于此范畴之内，心络的血络系统不仅包含冠脉血管的微循环系统，也包括淋巴系统和毛细淋巴管的概念[9]。血络正常的生理状态应是充满盈溢、自由出入，但由于其具有支横别出、逐级细分、络体细窄、网状分布的结构特点，且具有面性弥散的津血运行特性，导致了血络流速缓慢，易受各种内外病因伤及络脉而导致其“易虚易瘀”的病理特点。

冠脉微血管的结构异常可导致CMVD[10]，其中冠脉微血管结构异常多可见于高血压导致的心肌肥厚或肥厚型心肌病，肌间小动脉由于平滑肌细胞增生以及胶原沉积，导致中膜肥厚，常伴内膜增厚，导致管腔面积缩小。也可见于各种原因（斑块碎片、微栓子或嗜中性粒细胞—血小板聚集物等）引起的冠脉微血栓阻塞冠脉微血管，导致冠脉微血管管腔面积的丢失。以上病理机制均可导致心脏血络的功能异常。

1.2 气络心络之气络无形无腔，气络与血络相伴而行。“卫行脉外”，气络具有弥散敷布经气的作用。“气主煦之”，气络具温煦充养、络属调节、防御卫护、信息沟通、自稳调控等功能[12]，从细胞生物学角度上讲，气络主要包括神经-内分泌-免疫网络等功能[4]。心脏的气络功能包涵心肌的生理特性（兴奋性、传导性、自律性及收缩性）、心脏的神经—内分泌系统以及冠脉血管的舒缩功能、血管内皮细胞功能等。

冠脉微血管的功能异常也可导致CMVD[10]，大致分为内皮细胞依赖性血管舒张异常和非内皮细胞依赖性血管舒张异常[11]。前者可见于由各种心血管疾病危险因素（吸烟、肥胖、高血压、糖尿病等）导致的血管内皮细胞生成和释放一氧化氮（NO）功能障碍。后者可见于血管活性物质通过刺激血管平滑肌细胞膜受体和细胞内信号通路而产生的血管舒张异常。

以上病理机制均可导致心脏气络的功能异常。

2 病因病机

络虚风动为心络气血阴阳亏虚，络脉失却荣养发为动风征象，包括气虚生风、血虚生风、阴虚生风和阳虚生风[9]。

2.1 心络气虚络脉的功能是将在经脉中线性流动的“经气”，呈面状敷布于各脏腑组织。经气入络即为络气，弥散在各个脏腑之络的气成为该脏腑功能的重要组成部分。若先天不足，元气亏虚，或后天饮食失调，年老体衰，脾胃虚弱，水谷之气生化乏源，或久病耗损，损伤正气等皆可使络气不足。“盖气者血之帅也，气行则血行，气止则血止，气温则血滑，气寒则血涩，气有一息之不运，则血有一息之不行。”

《临证指南医案·积聚》：“经主气，络主血”，“初为气结在经，久则血伤入络”。心络气虚引起的络脉自适应、自调节、自稳态功能失常为心络病症发生的始动因素并贯穿病变全过程。这与现代医学的观点不谋而合。气络的功能包括冠脉血管的舒缩功能、血管内皮细胞功能等，络气虚会导致这些功能的下降。现代研究证明，动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的发生发展是以血管内皮细胞功能和结构的受损为始动环节，才会引引起血管不同程度的狭窄。

2.2 心络血虚血液在络脉中弥漫渗灌于心脏，发挥濡润荣养、津血互换、营养代谢功能。若先天禀赋不足，肾精亏虚，精不化血，或后天饮食失调，劳倦内伤，情志失节等，导致脾胃虚弱而生化乏源，或各种慢性出血，或久病不愈，均可导致络中血虚。

2.3 心络阴虚《黄帝内经素问》曰：“年四十而阴气自半。”老年人多由年老体衰，身体机能日渐减退，肝肾亏耗，气血渐少；或因久病耗损，暗耗精血。中青年人多由饮食不节，嗜食肥甘厚味、辛辣刺激之品，或吸烟、饮酒，耗伤脾胃，运化失司，不仅生化乏源，而且酿湿生痰，痰湿化热，煎灼阴液；或因起居失常，熬夜伤阴；或因房劳过度，精血衰竭；或因劳倦内伤等。均可导致心络阴虚。《临证指南医案》曰：“内风乃身中阳气之变动，因精血衰耗，水不涵木，木少滋荣，内风时起……”《读医随笔》提出：“阴虚必血滞”。阴虚导致心络失于濡润，络道干涩，血液运行不畅，加重络虚血瘀。

2.4 心络阳虚心络阳虚多由心络气虚发展而来，或全身脏腑阳气不足，累及络脉。心络失却温煦，阳虚则阴盛，阴盛则寒。《素问·举痛论》：“寒则气收”。寒性收引，导致心络挛急；寒性凝滞，血液流通不畅，瘀阻络脉，络脉失荣，绌急动风。

《灵枢》曰：“经筋之病，寒则反折筋急”，此种反折筋急即为动风之象。《伤寒论》第67条苓桂术甘汤证“发汗则动经，身为阵阵摇者”及第82条真武汤证“头眩，身瞤动，振振擗地者”均是阳虚生风的例子[13]。《本经续疏》有云：“湿者，阴之淫气也，阴淫则阳不化而为风”，认为阳虚生风一方面是由于阳虚失于温煦，络脉失其所养，阳虚则寒而痉挛，二则水湿不化，络脉不通，络脉失却灵动所致。

综上所述，络虚风动是由于心络气、血、阴、阳的亏虚，络脉失养，因虚生风，因风生变。发病日久，气血两亏，络脉失养，络脉运行气血、输布渗灌功能失常，所谓“至虚之处，便是容邪之处”。“络虚则痛”“下焦空虚，脉络不宣，所谓络虚则痛是也”。不荣则虚，不通则痛。而正虚之人，又容易招致外邪，从而外风引动内风。

3 治疗

王显教授根据络脉“易虚易瘀”的特点以及“络脉以通为用”的原则，基于络虚风动理论，提出了运用祛风补虚通络法治疗心络病症，结合前期研究的，在络风宁1号方（徐长卿、威灵仙、三七、黄芪、党参、降香为主）的基础上[14]，创制了以地龙、徐长卿、威灵仙、三七、黄芪和冰片为主组成的治疗CMVD代表方剂—络风宁方。

3.1 地龙为君虫类通络药性善走窜，剔邪搜络，是中医治疗络病功能独特的一类药物[15]。若络病之初，络气郁闭不甚，辛香草木之品即可奏效。而本病多病程日久，迁延不愈，久病久痛久瘀入络，凝痰败瘀混处络中，非草木药物之攻逐可以奏效，而虫类通络药则独擅良能。虫类走窜，擅入络脉，能搜邪剔络，灵动迅速，擅长搜剔络中瘀浊，使血无凝滞，气可宣通。

3.2 徐长卿、威灵仙为臣辛味药辛香走窜，能散能行，行气通络，辛主散，既能通阳络，又能通阴络。《素问·脏气法时论》说：“辛以润之，开腠理，致津液，通气也。”叶天士云：“络以辛为泄”，“酸苦甘腻不能入络”，“攻坚垒，佐以辛香，是络病大旨”，络病治疗常以辛味为主，或佐以辛味药。络脉细小，络病病位较深，邪易潜伏，一般补益活血药不能入络，而辛药走窜，无处不到，不但可以走窜通络，还可引其他药物达于络中以发挥作用，又能透达络邪使之外出[16]。徐长卿、威灵仙二者皆为辛温之品，既能引诸药直达病灶发挥药效，又可借其辛香理气、温通血脉的功效推动气血运行。

3.3 三七、黄芪、冰片为佐使张锡纯在《医学衷中参西录》记载：“三七，善化淤血，又善止血妄行……病愈后不致淤血流于经络，证变虚劳……化淤血而不伤新血，尤为理血妙品”。《本经》记载黄芪“味甘，微温。主大风癞疾”。柯琴云：“邪之所凑，其气必虚。故治风者，不患无以驱之，而患无以御之；不畏风之不去，而畏风之复来……惟黄芪能补三焦而实卫……是补剂之风药也……”。取黄芪温补之性，“络以温为补，以通为用”，使络气充足，充满流行，气通则络合。且黄芪既能助君、臣药增强祛风息风之力，且可补益气血，同时防止全方发散祛风太过而耗气伤血，使邪去而正不伤。冰片为之使，《唐本草》记载冰片：“主心腹邪气，风湿积聚”，《本草纲目》谓其“通诸窍”。《本草经疏》记载冰片：“芳香之气，能辟一切邪恶；辛热之性，能散一切风湿。故主心腹邪气及风湿积聚也。”

4 前期研究

我们将60例不稳定心绞痛患者随机分为对照组和治疗组，对照组给予西药常规治疗，对照组在常规治疗基础上加用络风宁1号免煎颗粒剂冲服，治疗4周。结果发现，治疗组患者的心绞痛发作次数、疼痛持续时间、心绞痛积分及硝酸甘油使用率较对照组明显降低[17]。通过细胞实验发现，络风宁1号方含药血清呈剂量依赖型抑制炎症因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）与基质金属蛋白酮-9（MMP-9）的表达[18]，但其发挥作用的具体机制仍不清楚，可能通过抑制TLR4/NF-κB炎症信号转导通路的活化来发挥抗炎作用[19]，而炎症因子在不稳定型心绞痛及CMVD的发病机制中都是非常重要的一个环节。随后，我们通过动物实验发现，络风宁1号对心肌梗死大鼠的血栓调节蛋白－活化蛋白C－内皮细胞蛋白C受体系统（TM - APC-EP RC）具有调节作用[20]，可以刺激血栓调节蛋白、内皮细胞蛋白C受体的合成，增加活化蛋白C产生，而APC可直接抑制TNF-α、IL-6与MMP-9的表达，发挥其抗炎作用。

5 小结

CMVD如今在治疗方面遇到了瓶颈，难以取得满意的疗效，已成为亟待解决的难题。王显教授提出的“络虚风动”理论，不仅丰富了中医风证理论，是对中医基础理论的创新性发展，且也为CMVD的治疗提供了新的思路和方法。相信随着研究的深入，“络虚风动”理论会得到更多科学证据，也将会进一步提高CMVD等心血管疾病的临床疗效。