急性前壁心肌梗死患者静脉溶栓后不同时间行经皮冠状动脉介入治疗的对比研究

孙璐，许长存，侯玉萍

急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的危重类型，其病理生理机制在于不稳定粥样硬化斑块突然破裂，引起急性血栓形成，其血栓为红色血栓。对于STEMI患者其救治的关键在于早期、快速开通罪犯血管，最大程度挽救存活心肌，进而改善心功能，降低死亡率。而前壁心肌梗死患者因其供血区域面积大，对心功能的影响更大，更应引起关注。对于STEMI患者再灌注治疗方法包括溶栓、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉（冠脉）旁路移植术。因PCI可快速开通梗死相关动脉（IRA），临床效果确切，被公认为是首选再灌注治疗的方法。急诊PCI中慢血流/无复流的发生率在5%～25%，术后仍有5%～15%的患者远端心肌组织不能获得有效灌注[1,2]，增加其远期死亡率[3]，加上我国偏远地区或经济欠发达地区，不具备PCI条件，因此溶栓成为再灌注治疗的另一重要手段。目前指南推荐溶栓后建议3～24 h行PCI[4]，但对于溶栓术后未能早期行PCI的患者来说，其最佳的再灌注治疗时间与再灌注治疗的有效性和安全性仍不清楚。本研究试图探讨发病12 h内急诊行PCI、溶栓后3～24 h PCI患者与溶栓后48 h行PCI对急性前壁心肌梗死患者短期临床预后的影响及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组本研究回顾性分析2016年1月至2019年12月就诊于朝阳市中心医院心血管内科，明确诊断为急性前壁心肌梗死的患者156例，其中男性100例，女性56例，年龄42～70岁（54.8±12.3）岁。纳入标准：急性前壁心肌梗死患者，首选急诊PCI治疗，对于发病在12 h内，拒绝急诊PCI的患者行溶栓治疗，如患者之后同意PCI则溶栓后3～24 h行PCI；对于溶栓后转运至我院错过3～24 h PCI事件窗的患者行普通肝素抗凝至48 h行PCI。排除标准：有溶栓禁忌症患者；心源性休克患者；≥75岁患者；拒绝行介入治疗患者；严重血管病变需搭桥患者；病变较轻不需要支架植入患者；严重肝肾功能异常；因其他疾病口服抗凝药物患者；预期寿命小于1年的；拒绝参加随访研究的。最终依据再灌注策略的不同，分为溶栓成功早期行PCI组（TE-PCI组）46例（患者首次就诊于无 PCI条件的医疗机构接受静脉溶栓治疗后，或就诊于我院暂不同意急诊PCI，先行溶栓治疗，之后如患者同意PCI则于溶栓后3～24 h内行冠脉造影检查）；溶栓后延迟PCI组（TL-PCI组）32例（溶栓后转运至我院错过3～24 h PCI事件窗的患者行普通肝素抗凝至48 h行冠脉造影检查）；急诊经皮冠脉介入治疗（PPCI）组78例（患者直接就诊于我院或由当地医院转运至我院，发病12 h内且患者同意行冠脉造影及PCI）。该研究得到我院伦理委员会的批准，所有患者均在手术前签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法对于直接就诊我院且发病12 h内患者急诊行PCI；对于溶栓后转至我院患者如在3～24 h内则行PCI，如超过24 h则使用普通肝素充分抗凝48 h后行PCI，如患者出现持续性胸痛或血流动力学不稳定则急诊行PCI。患者介入手术入路常规采用桡动脉，如有必要术者决定手术入路。术中使用标准剂量普通肝素抗凝治疗（100 IU/kg），每过一小时补充肝素1000 U，根据手术情况术者决定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂（GPI）。溶栓患者使用的是重组人尿激酶原。

1.2.2 评价指标详细记录三组患者入院基线资料。比较PCI中慢血流/无复流的发生率；PCI术后心肌微灌注的差异，微灌注指标为：梗死相关动脉（IRA）校正的TIMI帧数、心肌染色分级。住院期间及随访1个月心功能恢复情况；比较住院期间及随访1个月主要不良心脑血管事件（MACCE）和出血事件的差异。MACCE定义为心源性死亡、靶血管血运重建、急性左心衰、支架内血栓形成、非致死性卒中。出血定义依据BARC标准[5]。小出血定义为：皮肤青紫、皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等；大出血定义为：消化道出血、颅内出血、血色素降低≥3 g/dl、需要输血的明显出血、致命性出血。

1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 20.0统计学软件分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者之间临床基线资料的比较三组患者在年龄、性别、糖尿病、高血压、目前吸烟、入院血压、入院心率、肾功能、术前氯吡格雷、替格瑞洛、他汀使用等基线资料无统计学差异（P均＞0.05）（表1）。

2.2 三组患者之间手术相关资料的比较TL-PCI组患者S2T时间显著长于其余两组（6.9±3.8 vs.4.2±1.9 vs.4.2±1.9，P=0.018）。TL-PCI组和TEPCI组患者造影提示血管再通（81.3% vs.84.3%vs.15.4%，P＜0.001）和心肌染色分级3级比例（88.4% vs.87.0% vs.51.3%，P＜0.001）显著高于PPCI组，但是两组间无统计学差异。TL-PCI组和TE-PCI组患者慢血流/无复流比例（9.4%vs.6.5% vs.21.8%，P=0.043）和术后校正TIMI帧数（21.3±9.2 vs.22.1±9.3 vs.32.7±10.5，P=0.012）显著低于PPCI组，但是两组间无统计学差异（表2）。

表1 三组患者临床基线资料的比较

2.3 三组患者住院及随访1个月心功能比较TLPCI组患者出院前左室射血分数（LVEF）低于其余两组（37.3±7.6 vs.39.8±7.1 vs.38.2±8.0，P=0.215），但是无统计学差异。TL-PCI组患者出院前左室舒张末容积（LVEDV）（135.4±29.1 vs.129.7±27.5 vs.131.2±28.9，P=0.281）和左室收缩末容积（LVESV）（84.6±15.6 vs.80.1±14.4 vs.81.3±15.5，P=0.147）高于其余两组，但是无统计学差异。随访1个月，TL-PCI组LVEF显著低于TE-PCI组（39.8±9.5 vs.43.2±11.2，P=0.026），与PPCI组无统计学差异（39.8±9.5 vs.40.2±9.1，P=0.892）。TL-PCI组LVEDV显著高于TE-PCI组（124.2±21.3 vs.102.8±15.9，P=0.032），与PPCI组无统计学差异（124.2±21.3 vs.117.3±20.3，P=0.782）。TL-PCI组LVESV显著高于TE-PCI组（74.7±16.2 vs.58.4±11.3，P=0.017），与PPCI组无统计学差异（74.7±16.2 vs.70.2±12.4，P=0.252）（表3）。

2.4 三组患者住院及随访1个月缺血及出血事件的比较三组患者住院期间及随访1个月MACCE无显著差异（P＞0.05）（表4）。TL-PCI组患者住院期间小出血事件显著高于其余两组（40.6% vs.17.8% vs.12.8%，P=0.004），但大出血无显著差异（P＞0.05）；随访1个月三组间大出血和小出血发生率无显著差异（P＞0.05）（表5）。

3 讨论

本研究首次探究溶栓术后未能早期行PCI的急性前壁心肌梗死患者溶栓48 h延迟行PCI可改善心肌微灌注，降低慢血流/无复流发生率，不带来MACCE和出血事件的增加。

表2 三组患者手术相关资料比较

表3 三组患者心功能指标比较

表4 住院期间及随访1个月MACCE

表5 住院期间及随访1个月出血事件的比较

目前对于STEMI患者的救治策略是早期行再灌注治疗，因冠脉造影可直观的判断IRA病行介入治疗，所以PCI成为STEMI最主要的再灌注治疗的方法。急性前壁心肌梗死患者因前降支直接参与50%左心室的血供，其供血面积大，因此尽早行PCI对于挽救心肌，改善心功能，降低死亡率具有重要意义。但是，STEMI因其急性血栓形成，高血栓负荷状态，介入手术导丝通过和球囊及支架扩张会引起血栓破碎，其血栓碎屑随着血液循环至冠状动脉末梢小血管、微血管，引起末梢血管阻塞，导致慢血流/无复流现象。既往研究表明，PPCI术中慢血流/无复流的发生率在5%～25%[1,6,7]，慢血流/无复流影响左心室重构和心功能的恢复，增加患者远期死亡率[3]，降低PCI的临床获益。有研究证实PPCI术后仅35%的患者TIMI3级、心肌染色2～3级并且ST段回落＞70%，也就是说仅仅35%的患者得到了最佳的心肌微灌注，因此，PPCI术后STEMI患者多数仍存在心肌水平的再灌注障碍[8]。基于高血栓负荷和低心肌灌注，目前国内外学者积极探讨优化心肌灌注的方法，包括冠脉内溶栓和静脉溶栓和PCI相结合的方法。研究证实STEMI患者冠脉内溶栓可降低慢血流/无复流发生率，改善心功能，不增加出血风险[9,10]。也有学者指出溶栓后3～24 h行PCI可改善心肌微灌注，进而改善心功能[11,12]。

目前对于STEMI溶栓后建议3～24 h内行PCI[4]，但既往溶栓后PCI的临床试验多为欧美人群，且使用的多为半量的溶栓药，近些年来国内学者在溶栓后PCI领域进行积极地探索，何奔等[13]在2011年使用半量的阿替普酶3～24 h内行冠脉造影，结果发现溶栓后PCI有较高的TIMI3级比例，有些患者甚至不需要支架植入。接下来何奔教授开展的EARLY-MYO纳入低危STEMI患者，使用半量阿替普酶溶栓后早期PCI与急诊PCI相比，结果发现溶栓后3～24 h行PCI可显著改善心肌灌注水平[14]。近期中国学者发现使用全量尿激酶原溶栓后PCI与PPCI相比起临床获益相当，并可使植入支架数目降低[15]。与国内学者研究相似，本研究发现全量的重组人尿激酶原溶栓后3～24 h早期行介入治疗可显著降低慢血流/无复流发生，改善心肌微灌注，进而改善患者心功能，并且不带来大出血事件的增加。

但是对于溶栓后超过24 h的患者其最佳PCI时间窗指南没有做出明确推荐。基于2016年我国急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南推荐溶栓后使用普通肝素抗凝至48 h[16]，对于溶栓后超过24 h患者先进行充分的肝素化和强效的抗血小板治疗，包括术前使用替罗非班，48 h后再行冠脉造影检查，研究结果发现对于溶栓后超过24 h的急性前壁心肌梗死患者，充分抗栓48 h后行PCI可显著降低慢血流/无复流发生，改善心肌微灌注，虽然住院期间小出血事件增加，但是未带来大出血事件的增加。溶栓后延迟行PCI患者心功能较3～24 h行PCI患者显著降低，但是与PPCI患者相当，可见溶栓后早期行PCI能更好的改善心功能。当然也可能因为溶栓后延迟行PCI患者症状发作到首份心电图时间（S2T）时间更长，且心肌酶峰值高于其余两组，虽然无统计学差异，但这也可能是该组患者心功能较3～24 h及时行PCI差的原因之一。

我省位于中国东北地区，气温寒冷，居民以高盐饮食为主，是心血管病的高发地区。流行病学研究显示辽北地区县级医疗机构STEMI住院再灌注治疗比例仅为22.0%，而溶栓的比例低至3.9%[17]，超过四分之三的患者错过了早期再灌注治疗的机会，严重影响预后。因此，在PCI时代基层医院普及溶栓治疗依然至关重要。我市许多基层医院或经济欠发达的边远地区，不具备PCI的条件，溶栓后转运PCI应为其最佳的再灌注治疗策略。溶栓后早期行PCI可显著改善患者预后，但对于溶栓后错过PCI时间窗的患者，强化抗栓48 h后行PCI其临床获益不亚于PPCI。因此，溶栓仅是STEMI治疗的开始，可延长接受PCI的时间窗，为患者争取早期再灌注治疗的机会，溶栓不应是个替补，而应成为前锋，临床上强调急诊PCI的同时也应重视溶栓治疗。鉴于本研究是单中心、小样本、回顾性分析，未来需要更多的研究来验证此结论。