Fabry 病一例及文献回顾

周焕焕

Fabry 病的特点是α 糖苷酶A 缺陷，造成全身性的遗传性代谢障碍，是X 连锁的遗传性疾病，当α 糖苷酶A 缺陷时会引起组织和血浆中鞘糖脂的异常沉积[1]，日久鞘糖脂会沉积于全身的各个系统，导致多系统受害，其中以肾脏及心脏受累最常见，也可见神经系统及皮肤的损害[2]，较为罕见。本文报道一例以神经系统为主要表现的Fabry 病，并对Fabry 病的发病机制和治疗进行探讨。

1 病例资料

患者，女性，47 岁，因“反复头痛伴尿检异常15年，血肌酐升高3 个月”入院。患者15 年前因头痛、恶心呕吐至当地医院查尿常规：蛋白尿（++++），予护肾、降蛋白尿及改善脑循环治疗（具体药物不详）。复查蛋白尿波动于（+）至（++++），头痛较前改善不明显。遂至上海交大附属仁济医院住院治疗，考虑“颅内多发病变：脱髓鞘？血管炎？结缔组织病？”，予对症支持治疗（具体不详）后仍有反复头痛及蛋白尿。7 年前至温州医学院附属第一医院住院治疗，完善肾穿刺活检，诊断为“Fabry 病，结缔组织病，系统性血管炎可能性大，脑梗塞”，予强的松30mg 1 天1 次抗炎及脱水降颅压、改善脑循环、补液治疗。激素逐渐减量，1 年后患者自行停药。3 个月前患者因头痛、呕吐查尿常规示尿蛋白，隐血（+-），血肌酐122mmol/L，予强的松20mg 1 天1 次，患者自行减药至5mg 1天1 次。既往有血管性头痛、结缔组织病、脑梗塞、高血压病及焦虑病史，否认肾脏病家族病史。入院查体：血压144/92mmHg（1mmHg=0.133kPa），慢性病容，心肺听诊正常，右肾叩击痛（+），神经系统病理征阴性。辅助检查：肾脏B 超提示双肾实质回声改变，右肾缩小（7.9mm×4.0mm×3.4mm），左肾囊肿伴囊壁钙化，左肾结石。心脏彩超提示主动脉瓣轻度反流，左心室舒张性减低。24h 蛋白定量0.32g，内生肌酐清除率41.6mL/分，肾小球滤过率（MDRD）42.1mL/分。抗核抗体谱示：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（PANCA）＜1∶3.2，胞质型抗中性粒细胞胞浆抗体（CANCA）＜1∶3.2，抗髓过氧化物酶＜20RU/mL，抗蛋白酶-3＜20RU/mL，抗核抗体1∶40，抗非组蛋白抗体（抗ENA 抗体）阳性，抗Ro60（SS-A）抗体Ribonucleoproteins 阳性，抗着丝点抗体阳性。头颅MRI 提示“多发性脑梗塞、脑膜血管性病变”，肾穿刺病理提示“肾小球轻微病变可能（肾小球数目少），电镜报告提示Fabry 病”。眼科检查：右眼角膜云翳，双眼眼底动脉硬化，双眼干眼症。患者平素有眼干、口干，既往唇腺活检未见明显异常，故排除干燥综合征。结合肾穿刺检查，该患者Fabry 病诊断明确，因目前缺乏对该病的特异性治疗，即酶替代治疗补充缺乏的α 糖苷酶A，遂予泼尼松龙5mg 1 天1 次，缬沙坦胶囊降压，抗蛋白尿，护肾，护胃，补钙，抗血小板聚集，碱化尿液，改善焦虑，补充必须氨基酸及改善脑循环等对症支持治疗。随访3 个月尿蛋白波动在阴性至（+），肾功能基本稳定，后患者因个人原因未再随诊。

2 讨论

Fabry 病是一种X 染色体连锁遗传的α-半乳糖苷酶缺乏性疾病，致病基因Gal 位于Xq21.33-Xq22[3]。因致病基因突变或缺失，造成α 半乳糖苷酶A 先天性缺乏，导致该酶的代谢底物酰基鞘氨醇三己糖苷（Gb3）和酰基鞘氨醇二己糖苷的末端半乳糖酰基在体内沉积，从而使各组织及器官受累[4]。该病因1898年由Fabry 首次报道而得名，多见于男性，发病率约1/40 000～1/117 000[5]，对于携带该基因突变的女性杂合子可终身无症状，该病从出现症状至被最终确诊可以平均被延误10 年[6]。本例为女性患者，典型症状不明显，无皮肤血管角质瘤等特殊表现，仅以头痛为首发症状，偶有关节肌肉疼痛，后期出现肾功能下降，无相关家族史，从血管性头痛发作及出现脑血管意外，再到确诊为Fabry 病，亦经历了漫长的过程。

Fabry 病临床症状多样，可累及肾脏、心脏、脑血管、皮肤、眼等，肾脏受累表现为轻至中度的蛋白尿（0.5～2.0g/24h），可有肾病综合征范围的蛋白尿，最终导致肾脏衰竭，多在40～50 岁出现高血压及慢性肾功能衰竭。研究表明，早期Fabry 病患者uCD80 排泄可增加[7]。心脏受累可见其结构、瓣膜、血管和传导功能的异常[8-9]，出现心律失常、胸痛和心肌梗死等。心电图表现有ORS 波和ST-T 段异常、PR 间期缩短。超声心动图显示二尖瓣反流、左室肥厚、室间隔增厚、左室后壁增厚、左室舒张末期内径和质量增加等。神经系统受累范围从疼痛，小纤维神经病变到脑血管疾病甚至有多病灶侵袭形式，一些患者可有阵发性眩晕或者神经性听力损伤[10-11]。脑血管疾病是导致Fabry 病患者发病和早期死亡的主要原因[12-13]，也是诊断该病的重要症状。大约80%的Fabry 病患者可检测到神经病变，有报道称神经性疼痛伴有无汗症是生活质量下降的预测因子[14]。该病引起的典型皮损为皮肤血管角质瘤，尚可见多汗、少汗和雷诺现象，造成患者心理社会功能障碍[15]。其他表现有周期性疼痛，可有烧灼感、感觉异常，角膜轮状病变或“涡流瞳孔”及胃肠道症状。该病多以血管角质瘤、周围神经痛为主诉，病情进行性进展，最终死于心脑血管并发症及尿毒症，预后不良[16]。本例患者30 余岁起病，首先表现为神经性头痛，蛋白尿，逐渐出现肌酐升高，肾脏损害加重，生活质量严重下降。

详细的家族史、典型的肾外表现和肾组织病理学检查，对Fabry 病的诊断意义重大，肾活检电镜检查成为确诊该病的重要途径，同时需排除其他原发及继发性肾脏疾病[17]。对于慢性肾脏病特别是蛋白尿及原因不明的肾衰竭，均需对Fabry 病进行鉴别诊断。α 糖苷酶A 活性检测是快速筛查该病的实验室检查方法，男性患者中该酶明显下降，可作为男性半合子患者确诊的金指标[18]；30%的女性患者该酶活性无明显下降，仅凭借酶的活性难以判断女性杂合子是否患病。也可取肾脏、皮肤或神经组织行病理检查，其特征性改变为光学显微镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电子显微镜下可见相应的组织细胞胞质内充满嗜锇“髓样小体”，是临床确诊该病的重要依据[19]。GLA 基因检测是诊断的可靠标准，这对于诊断女性Fabry 病至关重要[20]。本病例通过肾活检得以确诊，由于条件限制并未做酶活性检测及基因检测。

Fabry 病的治疗主要为对症支持治疗，包括RAAS 抑制剂降蛋白尿及肾脏替代疗法；此外，酶的替代疗法自2001 年在欧洲和2003 年在美国已经可用[21]，该疗法可减轻鞘糖脂在组织中的沉积，延缓肾脏、心脏、中枢神经系统事件及死亡复合终点的进展[8]。目前有Agalsidase-a（Replagal）和Agalsidase-b（Fabrazyme）可用于α 糖苷酶A 的替代治疗，在临床疗效上无明显差异，但在应用剂量、免疫原性上可能有所区别。在临床研究中成人推荐剂量为Agalsidase-a 0.2mg/kg，Agalsidase-b 1.0mg/kg，平均每14天静脉注射1 次，注射持续时间应在20min 以上[22]。临床应用中，绝大多数患者血浆Gb3 水平可下降，在心、肾、皮肤等组织中的沉积减少。早期启动该疗法，可逆转一些终末器官损伤，延缓甚至阻止疾病进展[23]。但Agalsidase-a 和Agalsidase-b 价格昂贵，副反应包括过敏、面部潮红、出汗、头痛等，有时尚需要过敏药物治疗，且在孕妇和儿童中无应用，长期应用可造成靶器官的进一步损伤，药物质量改进措施及成本尚需要进一步解决，这使其应用受到很大限制。此外，还有一种分子伴侣治疗，Migalastat（Galafold）可与结构和功能有缺陷的α 半乳糖苷酶A 结合，增加α 半乳糖苷酶A 的活力，减少代谢底物沉积，但当前仍处于临床试验期，其生物化学机制尚不能被完全理解。本例患者主要以对症支持治疗使疾病缓解，但该病仍会不断进展，最终导致肾衰竭加重，需要肾脏替代治疗，更多诊疗措施尚需进一步研究。