肠道微生物及其代谢产物与心力衰竭相关性研究现状

崔文静，常 静,詹 妮，那 琳，于 庭*，薛 歆*

(吉林大学第二医院 1.心血管内科；2.检验科，吉林 长春130041)

肠道微生物参与了多种疾病的发生和进展，心力衰竭也被证实是一种与肠道功能改变有关的导致多脏器衰竭的炎症性疾病[1-2]。心力衰竭引发的血流动力学的改变使肠黏膜屏障功能受损，肠道微生物及其代谢产物得以移位进入血液循环，从而触发机体的免疫炎症反应，加重了心衰患者体内的炎症负担[3]。因此，通过提高对有关肠道微生物及其代谢产物在心力衰竭发病机制中的认识，对制定新的心力衰竭治疗策略和促进个性化治疗是有必要的。本文将讨论人体中肠道微生物的生理功能、肠道微生物与心力衰竭的关系以及有关肠道微生物代谢产物在心力衰竭发病机制中可能的作用。

1 肠道微生物的生理功能

微生物群是由细菌、真菌、病毒和单细胞真核生物所构成的一个巨大而多样的生态系统，宿主肠道是其主要寄居部位。考虑到人体内的细菌总数近似等于人体内的细胞总数，微生物常被用于特指细菌，但这种说法是不正确的[4]。人类宿主在出生前就已暴露于充斥微生物的环境，因为在新生儿的羊水、胎盘和胎粪中均已检测到了细菌。随着年龄的增长，人类肠道微生物组成逐渐趋于稳定，尽管在个体内部仍存在较大的差异[5]。依据丰度划分，肠道微生物在属的层面上可分为三种肠型即拟杆菌肠型、普氏菌肠型和双歧杆菌肠型。肠型的划分在一定程度上体现了个体内部肠道微生物构成的稳定性。但鉴于不同饮食习惯对宿主肠型的干扰以及菌群高丰度与其功能的不对等性，因此在定义正常肠道微生物群时，也应注意到各种肠道微生物所具备的功能特征而不仅仅是其丰度的高低[6]。肠道微生物群与人类宿主相互依赖，相互制约。人类宿主供应肠道微生物生存环境和营养物质，而肠道微生物提供给宿主其自身基因所不能编码的重要生理功能[7]。例如肠道微生物可以强化宿主的营养代谢功能、合成必需的维生素、调节机体的代谢和免疫以及抵抗病原体对宿主的侵害等[8]。此外，肠道微生物充当内分泌器官的潜质近年来也得到了重视。肠道微生物通过直接生成或调控相关活性物质代谢的方式影响宿主生理，而不只是局限于在肠道中发挥效用。总而言之，肠道微生物对宿主的健康起着至关重要的作用。

2 心力衰竭时肠道微生物组成的变化

卢埃德等人应用16SrDNA测序技术对心衰患者和健康对照组的肠道微生物组成进行分析，证实了心衰患者肠道微生物组成的改变以及多样性的减少[9]。心衰患者粪便中涉及短链脂肪酸代谢的微生物丰度降低，例如劳特氏菌、柯林斯氏菌、普拉氏梭杆菌、直肠真杆菌等，这些菌都具有潜在的益生菌特性。而粪便中参与机体免疫炎症反应，具有促炎特性的微生物丰度升高，例如活泼瘤胃球菌[10-11]。与患病年龄轻的心衰患者相比，60岁及以上的心衰患者粪便中还可见乳酸杆菌丰度明显升高[11]。卡里略等人对比了不同病因心衰小鼠的肠道微生物特征，证实了缺血性心衰和非缺血性心衰小鼠的肠道微生物组成的改变，以及这两种心力衰竭分型所减少的肠道微生物大多都是已知的参与短链脂肪酸和色氨酸代谢的菌群[12]。此外崔和他的同事还观察到心衰患者体内合成致粥样硬化因子TMAO的相关基因表达水平升高，而合成具有抗炎特性的SCFA的相关基因表达水平降低[13]。上述研究均提示了心衰患者肠道微生物的特异性改变。由于心力衰竭是慢性进展性疾病，因此肠道微生物在疾病不同分期中的特征及其作用也可能会存在差异，这将是未来的一个研究方向。

3 心力衰竭相关肠道微生物代谢产物

3.1 TMAO(三甲胺N-氧化物)

哺乳动物和人类TMAO的产生多源于体内的胆碱降解活动，主要涉及两个步骤。胆碱先是在肠道微生物和胆碱三甲胺裂解酶的作用下被降解成三甲胺，之后三甲胺经由门静脉循环进入肝脏，被肝脏中的单加氧酶进一步氧化生成TMAO并释放入血循环发挥作用，最终随尿液排出[14]。TMAO，因其对主要心血管不良事件的预测价值和显著的致冠状动脉粥样硬化特性，已经引起了研究人员的广泛关注。研究发现TMAO可通过激活NF-κB炎症信号通路，诱导血管平滑肌细胞增生，从而介导白细胞黏附于血管内皮，增加冠状动脉粥样硬化斑块形成的风险[15]。TMAO还可通过多种机制参与心室不良重塑，加速心衰患者的疾病进展。在动物实验中，长期胆碱饮食喂养使小鼠左室心腔增大、心肌纤维化以及左室射血分数降低。而通过减轻小鼠体内的TMAO水平又可部分逆转上述心脏发生的改变[16]。此外李泽华等人通过直接向小鼠心肌细胞内注射TMAO的方式，观察到体内ANP和β-MHC等心肌肥大标记物基因表达水平的升高，进一步证实了TMAO与心室重塑的相关性[17]。研究还发现心衰小鼠血浆TMAO水平的改变与炎症因子IL-8水平成正相关[18]。循环白细胞介素(IL)-8在机体炎症反应中发挥趋化作用，其基因表达的上调与心肌梗死后的不良预后有关。相关研究还证实了TMAO通过p65NF-κB和TGF-β1/Smad3信号通路在心室不良重塑中的作用[19]。TMAO对机体的影响并不都是有害的，维迪亚等人研究发现虽然长期暴露于TMAO环境使心肌线粒体能量代谢方式由脂肪酸氧化转变为葡萄糖代谢[20]，但是这一改变并未造成明显的心肌能量代谢障碍和心功能的受损，相反还表现出对心脏的保护性作用，抑制了心衰患者的心室重塑[21]。长期补充低剂量的TMAO也被证实可产生显著的渗透性利尿作用，降低心脏前后负荷和血浆NT-proBNP水平，提高小鼠的生存率[22]。同时长期坚持富含TMAO的地中海式饮食，也有助于对心血管疾病的一级预防[23]。

3.2 SCFA(短链脂肪酸)

SCFA产生于肠道微生物对碳水化合物，特别是耐药淀粉和膳食纤维的发酵过程。这些有机脂肪酸多由1-6个碳原子组成，主要是醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐。SCFA可在体内发挥多种作用，例如调控肠道上皮细胞的吸收功能、发挥抗氧化和抗癌特性以及作为结肠细胞的能量底物等。同时，SCFA还可充当信号分子，通过识别特异性受体在心血管疾病中发挥有益作用。特别是醋酸盐和丙酸盐通过识别肾脏小阻力血管平滑肌细胞上的Olfr78有效调节机体的肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥升压效应，而通过识别Gpr41有效降低血压[24]。在一项由高血压诱发心力衰竭的动物实验中，饮用水中添加丙酸盐除了降压作用，还可抑制心肌细胞肥大和纤维化，使心衰小鼠的存活率升高。丙酸盐所发挥的心脏保护作用部分依赖于调节性T细胞实现[25]。SCFA还可参与机体的糖脂和能量代谢调节，降低心脏代谢性疾病的发病风险。SCFA通过调控宿主的免疫反应，构建有利于心肌修复的炎症微环境，在抑制心肌梗死后的不良心室重塑中发挥作用[26]。

3.3 胆汁酸

胆汁酸是胆汁的主要脂质成分，其生成需要肠道微生物的参与。在人体中，胆汁酸除了协助肠道脂质和脂溶性维生素的吸收，也可作为信号分子识别在心血管组织中广泛表达的特异性受体[27]。胆汁酸在心血管系统中的双向作用与其在血浆中的浓度水平有关。高浓度的胆汁酸可识别心肌细胞的法氏类核受体，激活心肌细胞线粒体死亡信号，诱导心肌细胞凋亡[28]。胆汁淤积性肝硬化患者常伴随较高的心血管疾病患病率，也被证实与血浆中高浓度的胆汁酸有关，其可引发心脏电生理的异常(QT间期延长)、血流动力学及心脏结构性改变[29]。此外高浓度胆汁酸还可增加冠脉动脉粥样硬化患者斑块栓塞风险[30]。而适宜浓度的胆汁酸水平可通过识别G蛋白偶联胆汁酸受体，启动有效的心功能保护机制，提升心脏对不良刺激的耐受力，抑制心室不良重塑、维持心脏收缩功能以及降低体内的BNP水平[31]。低浓度鹅去氧胆酸还可通过识别法氏类核受体，抑制血管平滑肌的炎症反应，对抗冠状动脉粥样硬化的形成[32]。心衰患者还伴随着胆汁酸池的改变，主要表现为初级胆汁酸水平的降低[33]。未来的工作仍应致力于破译多种胆汁酸配体与其受体之间复杂的相互作用，不断填补对于胆汁酸在心血管疾病方面认识的空白。

3.4 色氨酸

肠道微生物可以直接代谢色氨酸，由此产生多种能够特异性识别芳基烃受体的衍生物质。这些小分子物质通过识别芳基烃受体调节机体的免疫系统，从而抑制炎症反应的过度激活对心血管等靶组织的损害[34]。研究发现缺血性心衰小鼠体内芳基烃受体的表达水平显著降低，而通过敲除T细胞或服用抗生素可升高其表达水平，避免了心力衰竭引发的心脏结构和功能的改变[12]。这提示了T细胞及色氨酸-芳基烃相关的免疫调节通路在抑制心衰小鼠心室不良重塑方面的潜在贡献。

大量研究结果表明，肠道微生物与心力衰竭有着复杂的联系，可以影响甚至决定疾病的临床结局。未来仍需深化对肠道微生物及其代谢产物在人类健康和疾病状态下与宿主之间相互作用的认识，阐明肠道微生物及其代谢产物在心力衰竭中可能的致病机制，通过直接调节肠道微生物或是在分子水平上阻断肠道微生物代谢物相关的代谢途径等手段遏制疾病进展，为心力衰竭的治疗提供新的思路和策略，提升对心衰患者的救治水平。