SGLT2抑制剂在老年糖尿病人群中应用的相关研究

姚路红，张军

作者单位：1 300142 天津,联勤保障部队第九八三医院康复医学科;2 100144 北京,解放军总医院京西医疗区综合内科

根据2017年国际糖尿病联盟（IDF）公布的第八版IDF糖尿病地图[1]，中国已成为全球成人糖尿病患者最多的国家。随年龄增加，老年人群成为慢性病发病的主要人群。老年患者由于合并多种疾病，在药物应用方面受到诸多限制。目前对于治疗2型糖尿病药物的研究，重心已从传统致病机制转移到新作用靶点和新致病机制上。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是近年来全球开发的治疗2型糖尿病的新型药物，作为糖尿病治疗的新靶点，受到广泛关注。本文就SGLT2抑制剂在老年糖尿病不同人群中的应用作一综述，以期为临床提供更多参考。

1 SGLT2抑制剂的作用及药理机制

肾脏在维持葡萄糖的体内平衡中发挥重要作用。钠-糖共转运蛋白（SGLTs）由SLC5基因编码，以主动转运方式逆浓度梯度转运葡萄糖[2]。SGLT家族有多个亚型，其中SGLT1和SGLT2主要负责糖的转运。SGLT1主要表达于小肠刷状缘和肾脏近曲小管S3阶段上皮细胞，在肾脏葡萄糖重吸收中占10%。SGLT2是一种膜蛋白，作用于人体肾小管的S1部位，是一种负载能力强、亲和力低的协调转运蛋白，可将葡萄糖从肾小管转运至肾小管细胞内，占肾小管重吸收葡萄糖的90%[3]。因此，SGLT2抑制剂可通过减少肾重吸收葡萄糖，增加尿糖排出，进而降低血糖[4]，且作为单药治疗或联合其他药物治疗2型糖尿病的有效性和安全性已得到证实[5-8]。截至2017年12月底，国外共有7个应用于2型糖尿病治疗的SGLT2抑制剂获得监管机构批准上市，包括达格列净、卡格列净、恩格列净、依帕列净、托格列净、鲁格列净和埃格列净。

2 SGLT2抑制剂在心血管疾病人群中的应用

2型糖尿病中死亡率最高的大血管并发症是糖尿病相关心血管疾病，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、糖尿病心肌病、糖尿病心脏自主神经病变等。患有2型糖尿病的老年人多合并心血管疾病，目前降糖药物在降糖同时也越来越多地关注心血管的保护作用。基于CANVASⅢ期临床研究的结果，美国FDA批准了卡格列净的一个新适应症，用于存在心血管疾病的2型糖尿病患者，可降低因心血管疾病引起的主要不良事件的风险，包括心脏病发作、中风或死亡。CANVAS研究是首个在超过10 000例存在心血管病史（65%）或至少合并两个心血管危险因素（35%）的2型糖尿病患者中评估卡格列净的疗效、安全性及持久性的临床研究项目。结果显示，与安慰剂相比，卡格列净可使心脏病发作、中风、心血管死亡的综合风险降低14%。在心血管疾病患者中，使心血管死亡的综合风险降低了18%。在一项观察卡格列净对老年2型糖尿病患者心血管生物标志物的研究发现，与安慰剂相比，在2年随访中，卡格列净可延迟老年2型糖尿病患者脑钠肽、高敏肌钙蛋白I的增高。这些心血管标志物的改变说明卡格列净对于降低心血管风险有益。Bode等[9]也评价了卡格列净在55～80岁老年患者应用的有效性及安全性。结果显示：高剂量（300 mg）组不良反应发生率高于低剂量（100 mg）组，建议老年患者应用剂量为100 mg，如增加剂量需权衡利弊[10]。2017年9月27日恩格列净被国家食品药品监督管理总局批准在中国上市。关于恩格列净的心血管结局事件试验（EMPA-REGOUTCOME）[11]的结果显示，在标准治疗基础上加用恩格列净可显著降低由心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中组成的复合终点事件达14%，减少因心力衰竭导致的住院（35%）及全因死亡风险（32%）。在一项对伴心血管疾病的2型糖尿病患者的研究显示，达格列净能很好地降低患者糖化血红蛋白与体重，且不增加低血糖风险，具有良好的耐受性[12]。

3 SGLT2抑制剂在肾功能不全人群中的应用

随着年龄增加，老年人肾小球滤过率（eGFR）呈下降趋势。在我国超过1亿的糖尿病患者中，约有3410万是伴随肾功能下降的65岁以上老年人，这些患者在选择降糖药物时更多关注其对肾功能的影响[13]。由于SGLT2抑制剂在发挥药效时依赖肾脏重吸收，故患者肾功能会影响药物作用。研究发现，在对伴有重度肾功能不全或3期慢性肾功能不全的2型糖尿病患者，应用卡格列净（100 mg/d或300 mg/d）后，可明显降低糖化血红蛋白及空腹血糖水平，且对伴有中度肾功能不全的2型糖尿病患者也有良好的耐受性[14]。一项长期随访发现，如2型糖尿病患者初期eGFR下降，应用卡格列净后患者尿蛋白/肌酐有降低的趋势[15]。由此提示我们对eGFR下降人群卡格列净有一定的肾脏保护作用。而对伴有中度肾功能不全的2型糖尿病患者应用达格列净后，发现其降糖效果与安慰剂相比无差异，提示达格列净并不适用于中度甚至重度肾功能不全的2型糖尿病患者。目前FDA规定达格列净的应用条件之一为eGFR≥60 ml/min，eGFR为45～60 ml/min者建议减少剂量至100 mg，eGFR≤45 ml/min者禁用。进一步提示，达格列净要发挥良好的降糖效果需患者具有良好的肾功能水平[15]。欧洲药品管理局（EMA）规定对于eGFR≤60 ml/min的患者禁用恩格列净，对于使用该药后eGFR为45～60 ml/min的患者建议减少剂量至10 mg，当用药后eGFR≤45 ml/min的患者禁用恩格列净。伊格列净是由安斯泰来公司研发的，于2014年在日本获准上市。一项研究发现，将伊格列净分别应用于轻度和中度肾功能不全的2型糖尿病患者后发现，伊格列净可明显降低轻度肾功能不全患者的糖化血红蛋白和空腹血糖，而中度肾功能不全患者的糖化血红蛋白和空腹血糖并无变化。由此提示伊格列净对轻度肾功能不全患者的血糖有改善作用[16]。勃林格殷格翰公司开发的依帕列净于2014年获FDA批准上市。研究发现[17]与安慰剂相比，依帕列净可有效降低伴有2期或3期慢性肾功能不全2型糖尿病患者的糖化血红蛋白，且耐受性良好，但不良反应发生率高，提示依帕列净并不适用于伴慢性肾功能不全的患者。

4 SGLT2抑制剂的相关不良反应

老年糖尿病患者是尿路感染及肿瘤发生的高风险人群。由于SGLT2抑制剂通过增加尿糖排泄方式起到降糖作用，目前此类药物报道的不良反应主要集中在尿路感染及生殖系统感染[18]。研究发现在尿路感染方面，卡格列净和恩格列净尿路感染发生人数与对照组相比无明显差异，亚组分析也无统计学意义（P＞0.05），而达格列净的整体感染人数明显多于对照组（P＜0.01）。在生殖感染方面，卡格列净、恩格列净及达格列净的整体感染人数明显多于对照组（P＜0.01）。可见达格列净使泌尿系统及生殖系统炎症的发病率增加已得到证实。但无论是尿路感染还是生殖系统感染，都可通过药物治愈[19,20]。

此外，SGLT2抑制剂与癌症的相关性被人们所关注。在一项使用达格列净的实验组中，肿瘤的发病率增加（膀胱癌、乳腺癌），但发生肿瘤的患者中6例在使用达格列净前已出现血尿，因此不能说明达格列净与肿瘤的相关性[18]。Reilly等[21]进行的动物体内体外实验提示，达格列净不增加致癌风险，但临床试验中，与安慰剂相比，应用达格列净患者患膀胱癌和乳腺癌的几率有所增加，因此提示高危患者仍应谨慎使用。而一项关于卡格列净安全性的分析显示，其导致肿瘤的发生率与安慰剂相比无统计学差异，故SGLT2抑制剂是否能诱发肿瘤尚无明确定论，仍需大量动物实验及临床研究予以证明。除上述不良反应，SGLT2抑制剂还有诱发低血压、低血糖、鼻咽炎等报道，但发生几率较低。

5 小结

SGLT2抑制剂是一类全新作用机制的降糖药物，与传统降糖药物作用靶点不同，在有效降低血糖的同时，展现出更优的药物耐受性。但在一些特殊人群中的疗效及安全性还需引起人们的关注。老年人是慢性病及共病的高发人群，SGLT2抑制剂在老年患者中的应用需采用个体化治疗方案，尽可能发挥其心、肾方面的保护作用，减少相关不良反应。希望有更多临床研究来积累我国患者特别是老年患者用药后的经验，以期为临床提供更多参考。