慢性肾脏病“脾失运化”与肠道菌群相关性研究进展与分析

盛 阳 朱彩凤 包自阳

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）在当今已成为重要的世界性公共卫生问题，其发病率呈增高趋势，基于全球范围流调表明，CKD 的发病率约为10%，严重威胁着人类健康[1]。人体肠道内菌群可通过多种途径影响机体各种代谢，并影响CKD 疾病发病、进展及预后[2]。肠道菌群与中医“脾主运化”功能具有显著相似性，而中医治疗菌群失调具有独特疗效。因此，深入研究CKD 与肠道菌群间相互作用的机制，探索中医健脾治肾的理论依据，对防治CKD的研究具有重要意义。笔者通过总结近年来国内外关于肠道菌群与CKD 的研究进展，探讨“脾主运化”与肠道菌群的相关性及健脾治肾的理论机制，以期为CKD 的防治提供中医理论参考。

1 脾主运化的内涵

脾为后天之本，《素问·玉机真藏论》言：“脾为孤脏，中央土以灌四傍。”人体生理机能的正常运转，有赖于脾胃将摄入的营养物质化为精微，吸收转输至全身的功能。脾主运化主要包含两个方面：（1）运化水谷：机体摄入饮水食物，由脾胃消化吸收其中水谷精微，并布散营养全身。（2）运化水液：人体吸收的津液，需通过脾的枢转功能，将津液上输至肺，再输布至全身各个器官、组织。《素问·刺禁论篇》曰：“肝生于左……脾为之使，胃为之市。”说明机体气机运行，依赖于脾胃的中枢转运。脾胃升降有序，则全身气机调畅，人体气血生成、运行、输布正常。《灵枢·邪客》提到：“五谷入于胃也……营气者，泌其津液，注其筋脉……卫者出其悍气之剽疾，而行出于皮肤四末皮肤之间而休者也。”提示，脾运化功能正常，正气充盛，邪不外侵，卫气化源充足，卫外有权。此外，脾气的上升作用是维持脏腑位置稳定，不轻易移位的重要内在因素。因此，脾在运化水谷、运化水液的基础上，还有调畅气机、抵御外邪及升清的功能。

2 脾失运化与肠道菌群功能失调的相关性

脾主运化的内涵表明，脾的运化功能主要包含了消化吸收及免疫防御功能，这与肠道菌群功能密切相关。健康人肠道内有数千种细菌，数量超过百万亿。正常肠道优势菌群有厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门四类，前三者占比超过90%[3]，厚壁菌门中最多的梭状芽胞杆菌类发酵生成的丁酸盐等产物被认为对肠道上皮细胞有保护作用[4]。拟杆菌门还有吸收、代谢、维护肠道功能、促血管生成等重要功能[5]。肠道菌群可以通过降低肠道内炎症反应水平，保持肠道上皮细胞紧密连接，从而维持肠道上皮的屏障功能。肠道上皮屏障具有防御作用，能对抗外来抗原。Toll 样受体是模式识别受体家族之一，可识别不同的病原体，并在先天性免疫应答中发挥重要作用。正常肠道菌群可通过细胞壁脂质酸激活Toll样受体-2，在一定程度上抑制肠道炎症，使肠道上皮细胞间保持紧密连接，强化肠道屏障作用。肠道菌群的动态均衡，对人体健康起着至关重要的作用。近年不乏学者从抵御外邪、驱邪外出延伸到肠道黏膜免疫等方面的内涵[6]。人体肠道中的益生菌和有害菌也处于动态平衡状态，当肠道内微生态发生失调，菌群则出现紊乱，就会导致多种疾病的发生，与中医“脾失运化”的诸多病证存在许多相似之处。

3 CKD 与肠道菌群的关系

3.1 肠道菌群促进CKD 病情的进展并加重其并发症 机体摄入的物质经肠道菌群发酵作用后生成的有机代谢物质，称为尿毒症毒素。常见肠源性尿毒素如硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate，IS）、硫酸对甲酚（pcresyl sulfate，PCS）都具有肾毒性。IS 是一种毒素类物质，一般认为由色氨酸经肠道杆菌代谢产生，由肾脏排泄，肾功能下降时会在体内不断蓄积，并与蛋白质结合，损伤小管上皮细胞，导致肾间质逐渐出现纤维化[7]。人体单核细胞在受到IS 刺激后，肿瘤坏死因子-α 释放水平上调，并产生大量趋化因子，后者在与淋巴细胞上大量表达的受体结合后趋向内皮细胞，导致血管内皮细胞出现损伤，加重肾脏损伤[8]。PCS 是由肠道厌氧菌将食物中蛋白脱羧后形成，可抑制血管内皮细胞间黏附分子表达，造成内皮通透性增加[9]。此外，Li 等[10]对大鼠行5/6 肾脏切除，模拟CKD 肾功能下降改变，发现循环氧化三甲胺（一种靠肠道菌群代谢的胆碱和L-肉碱的降解产物）升高，伴氧化应激和促炎细胞因子表达增加。而氧化三甲胺可加重CKD 患者心脑血管疾病并发症的发生[11]。此外，菌群紊乱可导致肠道中内毒素移位，而内毒素可致CKD 患者炎症反应、氧化应激增加及内皮损伤加重，并增加死亡风险[12-13]。Li 等[14]研究提示，肠道微生态处于平衡状态，可减少炎细胞浸润，降低促炎因子和趋化因子的释放水平，减轻机体血液循环中炎症反应，并可通过降低动脉粥样硬化斑块中的炎症反应，从一定程度上改善动脉粥样硬化，而高内毒素水平下，该保护作用受到抑制。

3.2 肠道菌群失调诱导IgA 肾病发病 由于免疫球蛋白A（IgA）广泛存在于机体肠道黏膜免疫系统中，肠道菌群失调在IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）的发病机制中发挥重要作用[15]。慢性细菌感染与肠道菌群失调促进上皮细胞分泌B 细胞激活因子和增殖诱导配体，过度上调IgA 的生成，导致糖基化异常的IgA 分子形成，并沉积于肾小球系膜区，发生系列免疫反应，引起IgAN。研究发现，IgAN 患者和健康人群在肠道微生物群和代谢组成方面存在差异[16-17]，此外，进展型和非进展型IgAN 患者的肠道菌群和尿液代谢物（包括游离氨基酸和有机挥发性代谢物）也发生显著变化[18]。据推测，IgAN 患者血清游离氨基酸水平升高可能与胃肠道蛋白质吸收降低有关，这可能促进了微生物蛋白水解，改变了微生物群落，并导致粪便中对甲酚水平升高。肠道细菌失调状态下，细菌脂多糖水平上升，可刺激机体出现全身炎症反应，脂多糖参与IgA 的高产量和低乳糖化，这是IgAN 的重要病理成因[19]。

3.3 CKD 患者易发生肠道菌群失调及肠道屏障功能障碍 在CKD 患者中多存在肠道菌群失调，表现为肠道有益菌菌群的比例显著下降，而条件致病菌的比例则相应出现明显上升[20-21]。通过对粪便中的微生物DNA 进行分析后发现，健康人的细菌菌群多样性及总量与尿毒症患者相比，存在显着差异[22]。CKD患者肠道菌群失调的原因主要有：（1）随着肾功能丢失，肠道代偿性排泄尿酸和草酸。促使肠道内以尿酸和草酸为代谢底物的菌属大量繁殖，数量明显上升[23]；（2）CKD 患者饮食习惯改变，如低钾饮食使患者水果、蔬菜摄入受到限制，长期低纤维饮食可致以体内以膳食纤维为代谢底物的菌属相对减少，而代谢蛋白的细菌增加；（3）长期、反复使用磷结合剂、抗菌素等药物，促使肠道内生态出现改变，并使之长期处于炎症状态，最终导致肠道细菌谱的变化。此外，饮食习惯改变、药物应用等导致CKD 患者肠道中短链脂肪酸产生不足，引起有益代谢产物合成减少[24]，而中短链脂肪酸具有维持肠道上皮细胞的正常形态及功能作用。

完整的肠黏膜屏障能有效阻止肠道有害微生物以及毒性代谢产物等进入血液循环，而CKD 患者，由于肾功能下降，肠道代偿性排泄尿素增多，肠内尿素酶分解产氨增加，使肠腔内pH 值升高，并可不同程度地破坏肠黏膜屏障[25]。Vaziri 等[26]通过对肾衰竭小鼠结肠上皮成分进行分析后发现，其结肠上皮蛋白组成成分的表达水平显著下调，紧密连接被严重破坏。此外还有研究指出，CKD 小鼠结肠内热休克蛋白和紧密连接蛋白的表达量也呈现降低趋势[27]。另外，CKD 患者肠壁水肿、缺血也可导致肠道黏膜免疫屏障功能异常。

4 健脾治肾，以治疗CKD

CKD 病位虽然在肾，但与脾有着密不可分的关系。《景岳全书》曰：“盖水为至阴，故其本在肾……其制在脾。”肺脾肾三脏功能失调，并相互影响，久之则致水湿凝聚、痰瘀阻络、浊毒内留，而成水肿甚至肾衰溺毒之证，而脾失运化则在其中起重要作用。正如《素问·至真要大论》所言：“诸湿肿满，皆属于脾”，脾为后天生化之源，脾属土，肾属水，土能制水，肾主水液，依赖于脾气和脾阳的协助，脾失健运，导致水液不行、水饮不化，而停聚为患。研究表明，肾病浮肿、肾病虚劳、肾衰溺毒等证候均与太阴失运关系密切，故治疗肾病常从健脾着手[28]。通过“健脾治肾”论治CKD 可能对延缓CKD 的病情进展具有一定的作用，但目前尚缺乏大样本临床研究。而改善肠道菌群，以延缓CKD 进展，为此提供了理论依据。除内服中药外，中药灌肠法也可成为中医药在平衡肠道菌群与CKD 相互关系的体现。

5 小结与展望

脾的运化水谷、水液，调畅气机，防御外邪和升清功能与肠道菌群的吸收代谢、调节黏膜免疫及保护肠壁屏障的功能，存在明显相似性。CKD 与肠道菌群失调可相互为病，功能失调的肠道菌群可通过多种途径诱发肾病（如IgAN），加重肾脏损害及CKD 进展，而CKD 患者由于各种机制又可导致肠道菌群失调及肠道屏障功能障碍。我们可以通过改善肠道菌群从而防治CKD，但目前临床上干预方法较少且不够规范。脾失运化与肠道菌群失调密切相关，健运脾土以改善肠道菌群从而防治肾病可能是治疗CKD新的研究方向，也可为中医证候的本质研究提供一个新的结合点，值得进一步深入研究。