以肉芽肿性多血管炎起病的急性髓系白血病一例

詹雅萍 朱香顺 李 娴 童筱君 王国芬

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一组由多种原因引起的具有高度异质性的造血系统恶性肿瘤（hematopoietic malignancies，HM），其发病主要与造血祖/干细胞异常克隆性增殖相关[1-2]。肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）是抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibody，ANCA）相关性小血管炎（AAV）其中一种亚型，其发病与基因易感性、环境、感染等因素有关，也可继发于其他疾病引起的免疫应答紊乱[3-4]。近年来，HM 合并AAV 已有报道然而两者相关性尚未明确。本文分析报道以GPA 起病的AML 1 例。

1 病历资料

患者，男，35 岁，因“口腔溃疡3 个月，咳嗽气喘1 个月余”于2019 年2 月22 日入院。入院3 个月前患者出现多发口腔溃疡，1 个月余前出现阵发性咳嗽、白痰、痰中带血，伴活动后胸闷气喘、左膝关节疼痛及全身多发皮下结节，外院诊断“肺炎”，先后予“抗感染、甲强龙针抗炎、呼吸机辅助通气及止咳平喘等对症处理”后患者气喘稍改善，皮下结节消退，咳嗽仍剧，伴四肢酸软，遂转至上级医院，CT 检查提示右下肺炎，自身免疫抗体、结核感染T 细胞斑点试验（T-SPOT）、肿瘤标志物、甲状腺功能、肺泡灌洗液及刷检物细菌、真菌培养等检验均阴性。肺穿刺活检病理示GPA。免疫组化显示：CK7（+），TTF-1（肺泡上皮阳性），CK8/18（肺泡上皮阳性），NapsinA（-），P63（-），CD56（-），Syn（-），CD34（血管内皮细胞阳性），CD68（+），LCA（+），CD31（血管内皮细胞阳性），Ki-67（低表达），拟“血管炎，肺炎”，予“甲泼尼龙针40mg，1 天1 次静脉注射及抗感染”等治疗后病情好转，出院继续激素减量治疗。因患者咳嗽加剧，伴胸闷、乏力，遂拟“血管炎”再次收住本院治疗。

入院后生命体征平稳，两肺可闻及湿啰音，余查体阴性。血气分析示呼碱、低氧血症，血常规：白细胞计数（WBC）12.4×109/L，血红蛋白（Hb）97g/L，平均红细胞体（MCV）99.9fL，平均红细胞血红蛋白量（MCH）34.2pg，红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）343g/L，血小板计数（PLT）60×109/L，红细胞沉降率（ESR）48mm/h，C 反应蛋白（CRP）75.0mg/L，D-二聚体（D-Dimer）18.92mg/L，活化部分凝血活酶时间（APTT）22.7s，纤维蛋白原（FIB）1.94g/L，铁蛋白1208.18ng/mL，自身抗体、皮质醇等均阴性。CT 示右肺炎，全身多发淋巴结肿大。予甲强龙针240mg，每天1 次静脉滴注抗炎及对症治疗。2 月26 日复查血常规WBC 44.4×109/L，Hb 89g/L，PLT 45×109/L；2 月27 日WBC 升至51.0×109/L，PLT 29×109/L，异常WBC 百分比28%；骨髓涂片细胞学示急性髓细胞白血病（AML）-M5B 型骨髓象，流式符合AML 表型，融合基因筛查示MLL-AF6融合基因阳性，染色体核型分析示可见克隆性异常t（6；11），诊断为AML；遂按疗程激素减量至120mg并转至血液科化疗，予行IA 方案（伊达比星20mg d1-3，阿糖胞苷150mg q12h d1-57）化疗1 次。分别于3 月11 日、18 日复查骨髓增生严重减低，期间出现发热、肺部感染，予积极抗感染后患者病情好转，骨髓造血功能逐渐恢复，于3 月26 日出院。出院主要诊断：急性髓系白血病（AML）-M5B 合并GPA。

2 讨论

本例AML 患者以肺部血管炎起病并迅速出现血象异常。该病例疑惑点：（1）两种疾病之间是否存在首发/继发关系或仅为合并症关系；（2）AAV 在HM中究竟扮演何种角色。

吴汉新等[5]曾报道过以皮肤血管炎起病的重症AML 病例，进展迅速，预后极差。在其他HM 中，15%～25%的骨髓增生异常综合征/慢性粒单核细胞性白血病存在自身免疫性疾病，且血管炎为最常见的慢性粒单核细胞性白血病相关性自身免疫病[6]，其可通过继发缺血性视神经病变、模拟巨细胞性动脉炎或以皮肤淋巴细胞性血管炎、全身性中型血管炎等临床表现起病[7-9]。Hamidou 等[9]认为，慢性粒单核细胞性白血病在疾病发展中产生的多种细胞因子引起的免疫紊乱可能为其继发血管炎的主要病理机制。这种异常增殖引起的免疫失调、组织炎症继而引起血管炎的情况也可能存在于其他HM。因此，本例中肺血管炎可能继发于AML。

GPA 作为AAV 的主要亚型之一，已被证实可能与结肠癌、肾癌等实体癌有关[10]，而淋巴瘤也可模拟全身多脏器血管炎，且多存在高滴度ANCA，以胞浆型/抗蛋白酶3 抗体（c/PR3-ANCA）最为常见[11-12]。因此我们有理由怀疑AAV 与HM 可能存在某种关系。近期有学者提出淋巴增生性疾病触发自身免疫继发副肿瘤性AAV 的理论，但需考虑大剂量环磷酰胺使用的致癌性[13]。该理论得到一项多中心回顾性研究的支持，该研究发现在同时患AAV 和HM 的患者中，56%两种疾病诊断时间间隔<3 个月，44%为非霍奇金淋巴瘤，31%为骨髓增生异常综合征，且多为难治性贫血伴多细胞性贫血，可转化为急性白血病[14]。本文病例与该研究结果类似，GPA 与AML 诊断时间间隔短，且病程中未使用环磷酰胺干预，考虑GPA 可能为AML 致免疫紊乱继发引起可能。值得注意的是，该理论强调PR3 在髓系恶性肿瘤及GPA 中的作用机制，其产生的氨基酸多肽PR1 可能成为急性白血病及多发性骨髓瘤的免疫治疗靶点[13]。本病例肺穿刺活检病理组织提示为GPA，但多次血清ANCA 检查为阴性，抗体在疾病中的作用机制需要更多基础性及大样本研究明确。

综上所述，HM 起病多隐匿，以血管炎为起病时易误诊、漏诊，当血管炎治疗效果欠佳或病情急速进展时需思考是否存在其他原发因素。AAV 作为一类特殊小血管炎，与恶性肿瘤、HM 存在一定相关性，虽目前机制尚未明确，但仍提示我们临床上明确为AAV 或ANCA 水平较高时，需警惕其他潜在恶性疾病可能。