胰腺钩突导管内乳头状黏液瘤的研究进展

邱华锋 陈科 牟一平

胰腺导管内乳头状黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN）是胰腺囊性疾病中的常见类型，随着影像技术的提高及患者就诊意识的转变，IPMN的诊断率逐年增高。IPMN可分为主胰管型（main-duct type,MD-IPMN）、分支胰管型（branch-duct type,BDIPMN）和混合型（mixed type,MT-IPMN）。IPMN被部分研究者认为是一种癌前病变，5年内进展为胰腺癌的概率约为正常人群的10倍[1]，而术后患者发生胰腺癌的概率明显减小（0.5%），与同年龄段正常人群发病率类似[2]。当前普遍认为MD-IPMN及MT-IPMN恶性程度较高，进展更快，患者预后较差，而因MT-IPMN同样累及主胰管，其特性与MD-IPMN相似，因此可将MTIPMN归入MD-IPMN进行讨论[3]。对MD-IPMN临床上认为应采取更为积极的诊疗措施，中华医学会胰腺囊性疾病诊治指南认为所有的MD-IPMN均有手术指征，而对BD-IPMN则相对保守，根据高危因素和可疑因素综合判断是否进行手术[3]。钩突是指胰头下方位于肠系膜上动静脉与腹主动脉、下腔静脉间向左突出的部分，是IPMN的好发部位。钩突IPMN当前被认为属于BD-IPMN，但随着近期研究的深入，发现钩突IPMN存在一定的特殊性，在诊疗模式上不能简单等同于BD-IPMN。因此，本文就胰腺钩突胰管的胚胎发育、临床解剖和钩突IPMN恶变倾向3方面的研究进展作一综述。

1 胚胎发育

胰腺的生长发育过程与其他腺体类似，先形成导管结构，后细胞团定植导管周围，再进一步形成腺叶结构。胰腺发育自胚胎肠道内胚层分化的胰腺腹芽和背芽，其中腹芽最初为成对出现，在发育过程中左侧腹芽消失，右侧腹芽随着十二指肠旋转与背芽融合。在整个发育过程中，妊娠第32天时腹胰胰芽形成胆总管的突起胚芽和腹胰优势胰管及钩突优势胰管（dominant uncinate duct,UDD）[4]；妊娠第7周时腹芽和背芽相互融合；妊娠第45～47天时初级胰管发出次级胰管[5-6]。因此，笔者发现胰腺UDD的发生时间早于腹芽和背芽的相互融合，也早于初级胰管发出次级胰管的时间。UDD应属于初级胰管，与成体中形成主胰管的腹胰胰管（Wirsung管）平行发育，也应认为属于主胰管。UDD最终发育形成Wirsung管的钩突部位下分支[7]，同时发出其属支。UDD由于其可能存在胚胎发育的不完全性，导致其在形态学上与次级胰管相似，也导致钩突IPMN发病率较高。因此在目前认为的分支胰管型IPMN中钩突部位最多见，混合型IPMN中也以主胰管+钩突胰管最为多见[8-9]。

2 临床解剖

胰腺的腹胰和背胰在肉眼上难以分辨，但通过免疫组化和小叶结构可以对其进行区分[10]。腹胰胰腺小叶体积小，富含分泌胰多肽的细胞；而背胰胰腺小叶体积大，缺乏分泌胰多肽的细胞[11]，通过抗胰多肽抗体可发现腹胰和背胰存在分界，因此若腹胰和背胰胰芽在融合发育过程中相对独立，则其内胰管的发育也相对独立。

在对胰腺标本进行解剖时，可以发现主胰管在胰头至胰颈部位走行时与胰腺后缘距离近，甚至紧贴后缘，而在胰颈至胰尾部走形时，后缘距离逐渐增大，直至主胰管前后缘距离之比约为1∶1[12]。这符合主胰管在胰颈之前来自于腹胰，而在胰颈之后来自背胰的观点，即胰颈部附近为腹胰胰管和背胰胰管（Santorini管）的融合处。而主胰管融合部位与UDD的关系，可以借助胰管融合异常而产生的胰腺分裂进一步解释。胰腺分裂是指Wirsung管与Santorini管没有融合，导致与小乳头相通的Santorini管引流胰体尾和大部分胰头的胰液，与胆总管共同开口于十二指肠大乳头的Wirsung管则只引流钩突和小部分胰头的胰液。而在胰腺分裂中又可进一步分为完全性胰腺分裂和不完全性胰腺分裂，两者区别在于是否有细小分支连通Wirsung管和Santorini管，不完全性胰腺分裂可以认为是主胰管在形成过程中的不完全发育，Wirsung管和Santorini管没有完全融合重塑。在完全性胰腺分裂患者中，短小的Wirsung管走行于胰头下方，其后半部分进入胰腺钩突[13-14]；在不完全性胰腺分裂患者中，有研究者观察到Wirsung管和Santorini管间存在小分支，小分支从Wirsung管中部发出，而Wirsung管后部进入钩突[14]。因此可以认为，正常形态主胰管形成过程中，在胰颈位置处Wirsung管中部与Santorini管相交通融合，Wirsung管融合部靠近胰头侧形成主胰管前半部分，融合部靠近胰体尾侧进入钩突为UDD；Santorini管融合部靠近胰头侧形成副胰管或消失，融合部靠近胰体尾侧形成主胰管后半部分。因此副胰管和UDD在解剖上等同于主胰管。

鉴于UDD胰管在解剖位置上的相对独立性，当前研究认为钩突切除术在大容量胰腺中心可能是一种安全可行的功能保留性术式[15-17]，但是术中如何确定钩突上切缘位置仍对术者造成困扰，同时对IPMN行钩突切除术的术后长期预后尚不明确，因此对于钩突IPMN手术方式的选择还需进一步研究。

3 恶变倾向

IPMN根据分化程度可以分为低度异型增生、中度异型增生、高度异型增生和浸润性癌，其中前两者又被称为良性IPMN，后两者被称为恶性IPMN。但当前依据主流指南对高度异型增生和浸润性IPMN的筛选能力尚有不足，因此如何提高对恶性IPMN的诊断率是当下研究热点。Kerlakian等[18]进行了一项大型多中心研究，将IPMN患者根据病变位置分为胰头/钩突组和胰颈/体/尾组，结果发现胰头/钩突组较胰颈/体/尾组恶性IPMN率明显更高；同时两组在IPMN类型（MD-IPMN、BD-IPMN、MT-IPMN）中比较差异无统计学意义，排除了主胰管对IPMN恶性程度的影响；多元回归分析结果显示IPMN的位置即IPMN发生在胰头/钩突是恶性IPMN的唯一危险因素，这提示形成胰头后下部和钩突的腹胰与恶性IPMN的倾向性存在关系。而针对这一点，钩突作为仅由腹胰发育而来的结构，有研究者对其进一步研究。AlMasri等[19]回顾分析260例IPMN患者，将发生在UDD处的IPMN称为UDD-IPMN，将发生在钩突其他胰管的IPMN称为钩突部IPMN，结果提示UDD是恶性IPMN的重要高危因素，而钩突部IPMN与恶性IPMN无明显相关；但是该研究缺少独立的UDDIPMN组，所有UDD-IPMN患者均伴有MD-IPMN，因此不能排除主胰管对UDD-IPMN的影响。Ammori等[20]不仅验证了Kerlakian的观点，为了进一步排除主胰管对UDD-IPMN恶性率的影响，还对仅表现为BD-IPMN的患者进一步分析，发现65%的UDD-IPMN患者为恶性IPMN，与主胰管型+混合型类似，而与BD-IPMN中钩突部IPMN 18%的恶性率相比，差异有统计学意义。因此，笔者推断钩突部位的胰管结构及其恶变倾向也存在主胰管和分支胰管的概念，UDD即类似钩突部位主胰管，而UDD的属支即钩突部位分支胰管。

但是当前关于钩突IPMN恶变倾向的报道较少，也有大型多中心研究认为肿瘤位置与IPMN恶变倾向无明显相关，但其均未单独对钩突IPMN进行研究[21-22]。同时，Al Efishat等[23]在对非侵袭性或微侵袭性的IPMN研究中发现，钩突IPMN患者术后较少复发及进展，预后较好。因此，针对钩突IPMN的恶变倾向和预后还需进一步研究。

4 小结与展望

钩突IPMN不能简单等同于BD-IPMN，根据其胚胎学、临床解剖和恶变倾向的特点来看，钩突部位胰管也存在主胰管和分支胰管的概念，发生在UDD的IPMN应视作MD-IPMN，对其应该采取更加积极的外科措施；而发生于UDD的分支时应视作BD-IPMN，诊疗上则相对保守。但是目前对钩突IPMN的手术方式、恶变倾向和预后仍需进一步研究。同时当前临床上存在无法准确区分部分钩突IPMN和胰头IPMN的问题，因此如何提高钩突IPMN的术前诊断水平有待进一步研究。