艾司奥美拉唑联合莫沙必利治疗反流性食管炎效果及对血清CGRP、IL-4、IL-17 水平的影响

张婵萍 胡婧 谢杏芝 陈涛

食管因胃内容物反流造成炎症性改变称为反流性食管炎（reflue esophagitis,RE），内镜下可见食管黏膜溃疡、糜烂，患者常以胃灼痛、反酸、烧心等为主要表现，发病率可达10%左右，且该病病情迁延易反复，若早期不能得到有效治疗，可直接诱发食管穿孔、出血等并发症[1-2]。目前质子泵抑制剂是治疗RE的一线用药，质子泵抑制剂主要通过降低反流物中胃酸酸度从而减轻反流物对食管的刺激，并据此缓解临床症状[3]。新一代的质子泵抑制剂——艾司奥美拉唑，相比其他的抑制剂抑酸作用更显著、持久[4]；莫沙必利是5-羟色胺受体激动剂，利于促进内源性乙酰胆碱酯酶生成，加速胃排空[5]。但值得注意的是单一的促胃动力或抑酸药物并不能达到改善RE患者临床症状的理想状态，由此考虑能否将艾司奥美拉唑与莫沙必利联合用于RE患者的治疗中，而目前临床上有关此两药联合治疗RE的研究并不多见，因此本研究探讨艾司奥美拉唑联合莫沙必利治疗RE效果及对血清降钙素基因相关肽（CGRP）、IL-4及IL-17的影响。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2020年1月至2021年2月浙江新安国际医院门诊治疗的RE患者110例，采用随机数字表法将其分为联合组55例和单一组55例，其中联合组男 35 例，女 20 例；年龄 34～60（48.11±3.07）岁；病程3～40（23.61±2.20）个月。单一组男32例，女23例；年龄 34～62（48.25±3.15）岁；病程 2～38（23.45±2.15）个月。两组患者上述基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意。

1.2 纳入标准和排除标准 纳入标准：（1）RE符合《胃食管反流病治疗共识意见》[6]中相关诊断标准，且经临床胃镜检查确诊；（2）均为初次患病；（3）入组前均未接受过相关治疗；（4）入组前无抑郁、焦虑等精神疾病用药史。排除条件：（1）合并代谢系统等疾病患者；（2）重要脏器功能如心、肝、肾受损患者；（3）合并恶性肿瘤疾病患者；（4）合并长期服用促胃肠动力药物患者；（5）易过敏体质患者；（6）妊娠及哺乳期者；（7）既往合并胃食管和十二指肠手术患者；（8）合并精神疾患影响研究顺利进行患者。

1.3 服药 联合组患者餐前30 min口服艾司奥美拉唑肠溶胶囊（重庆莱美药业股份有限公司，批号：20191225，规格：20 mg×7 粒），20 mg/次，2 次/d；枸橼酸莫沙必利胶囊（上海新黄河制药有限公司，批号：20191226，规格：5 mg×36 粒），5 mg/次，3 次/d。单一组患者仅餐前口服艾司奥美拉唑肠溶胶囊20 mg/次，2次/d。治疗期间应嘱两组患者戒烟、酒、浓茶、辛辣刺激食物等，禁止使用非甾醇类抗炎药，确保充足睡眠，治疗周期为8周。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗效果 治疗8周结束时，依据Savary-Miller标准[7]联合内镜下表现进行评估，其中显效：内镜下食管黏膜水肿、溃疡等症状基本消失或改善≥2级；有效：治疗后内镜下表现改善≥1级；无效：相较于治疗前，内镜下无明显改变或加重。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.4.2 胃泌素、胃动素及CGRP水平检测 分别于治疗前、治疗结束时采集两组患者空腹静脉血5 ml，采用放射免疫法检测胃泌素、胃动素水平，采用化学放光发检测血清CGRP水平。

1.4.3 IL-17、IL-23、IL-4水平检测 分别于治疗前、治疗结束时采集两组患者空腹静脉血5 ml，采用酶联免疫法检测血清IL-17、IL-23、IL-4水平。

1.4.4 不良反应发生情况 比较两组患者治疗期间头晕、腹泻、乏力情况等不良反应发生率。

1.4.5 复发情况 两组患者治疗结束时及结束后4周均进行反流性疾病问卷调查，若反流性疾病问卷计分高于治疗结束时计分，则视为复发，若无变化则为未复发。

1.5 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较 联合组治疗有效率明显高于单一组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗效果比较[例（%）]

2.2 两组患者胃泌素、胃动素及CGRP水平比较 两组患者治疗前胃泌素、胃动素、CGRP水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗结束时，与单一组相比，联合组患者胃泌素、胃动素水平均为高，CGRP水平为低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗结束时两组患者胃泌素、胃动素、CGRP水平与治疗前比较差异均有统计学意义（均P＜0.01）。见表2。

表2 两组患者胃泌素、胃动素及CGRP水平比较（pg/ml）

2.3 两组患者IL-17、IL-23、IL-4水平比较 两组患者治疗前IL-17、IL-23、IL-4水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗结束时，与单一组相比，联合组患者血清IL-17、IL-23、IL-4水平均为低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；治疗结束时两组患者IL-17、IL-23、IL-4水平与治疗前比较差异均有统计学意义（均 P＜0.01）。见表 3。

表3 两组患者IL-17、IL-23、IL-4水平比较（pg/ml）

2.4 两组患者不良反应发生率比较 两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。2.5 两组患者复发率比较 联合组复发率[3.64%（2/55）]低于单一组[18.18%（10/55）]，差异有统计学意义（χ2=5.986，P＜0.05）。

表4 两组患者不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

RE病理机制尚未完全明确，研究多认为RE发生、发展与食管黏膜抗反流屏障、抗反流屏障被破坏具有相关性，胃酸、胆汁内非结合胆盐等对食管造成的刺激有关，临床治疗主要以抑酸、促进胃排空，减少治疗后复发为主要目的[8-9]。

本研究结果显示，联合组治疗有效率明显高于单一组，且治疗后复发率明显低于单一组，表明艾司奥美拉唑与莫沙必利联合治疗RE患者临床疗效显著，利于降低治疗后复发风险。艾司奥美拉唑属于奥美拉唑的左旋光学异构体，主要代谢酶CYP3A4、CYP2C19在壁细胞泌酸微血管中被激活，H+/K+-ATP酶被抑制，可在短时间内提高胃内酸碱度，抑制胃酸分泌，血药浓度高，半衰期长，安全性与特异性均较理想[10]。但需要注意的是，虽有大量研究证实，艾司奥美拉唑对改善RE患者临床症状、促进胃黏膜修复方面疗效显著[11]，但其在加速胃动力方面疗效欠缺，因此若仅依赖单纯艾司奥美拉唑治疗RE，往往效果难达理想，故在此基础上，联合促进胃动力的药物十分有必要[12]。莫沙必利属于新型促胃肠动力药物，其作用主要体现在：刺激副交感神经末梢，增加乙酰胆碱分泌量，增强胃蠕动，加速胃排空；增强胃肠道协调性与动力，抑制胃内容物反流刺激食管黏膜，在增加食管括约肌张力同时，缩短食管酸暴露时间[13-14]。本研究结果还显示，与单一组相比，联合组患者血清胃泌素、胃动素水平较高，CGRP、IL-17、IL-23、IL-4 水平较低，表明艾司奥美拉唑与莫沙必利联合治疗RE利于降低炎症因子等血清指标。研究显示，炎症因子是引起RE的重要因素，其也是药物治疗RE的重要切入点，IL-23与IL-17均属于促炎因子，IL-17是由促炎Th17细胞分泌的可溶性因子，激活炎症因子IL-16与TNF-α之间的级联式[15-16]。IL-4由单核细胞与活化的T细胞分泌，其在T细胞B细胞分化、增殖及免疫应答过程中发挥举足轻重的地位，IL-4可抑制细胞因子网络向Th1偏移诱发的排斥、炎症型疾病，IL-4水平下降提示抑炎作用下降，机体免疫稳态下降，易诱发疾病并加速疾病进展[17]。CGRP存在于中枢、外周系统中的血管神经纤维内，与内脏感觉敏感性联系紧密，胃肠激素紊乱，食管下端括约肌压下降，胃酸反流入食管，刺激食管黏膜的同时，对食管神经末梢也形成刺激，CGRP释放增多，使得食管黏膜对酸性刺激的敏感性增强，导致RE患者胃灼痛感增强[18]。胃泌素、胃动素均可通过刺激胃肠道细胞分泌作用，介导胃肠收缩，促进胃排空，其中胃泌素特异性结合乙酰胆碱及其受体后，激活H+/K+-ATP酶，促进H+释放，最终诱发并加重RE[19-20]。本研究结果还显示两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示艾司奥美拉唑与莫沙必利联合治疗RE，安全性尚可，可在临床治疗中推广开展。但本研究纳入样本量较少，研究结论的可信度还需临床开展大样本研究加以验证。

综上所述，艾司奥美拉唑与莫沙必利联合治疗RE有利于降低炎症因子，改善相关血清指标，疗效显著，治疗后复发率低，且安全性尚可。