静脉输注右美托咪定对硬膜外分娩镇痛相关产时发热的影响

陈伟业，李宗存，席四平，张立贤

(1.广东省广州市天河区妇幼保健计划生育服务中心麻醉科，广东 广州 510620；2.暨南大学附属广州市红十字会医院麻醉科，广东 广州 510220)

硬膜外分娩镇痛与产时发热具有显著的相关性，有报道称硬膜外分娩镇痛相关产时发热率可高达13%～33%，其机制可能与非感染性炎性反应有关，表现为白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、IL-1β等致热因子的升高[1-2]。产时发热可造成产妇抗生素使用增多、剖宫产率增高、新生儿脑病等诸多不良影响，而目前尚欠缺确切有效的防治措施干预硬膜外分娩镇痛相关产时发热[1,3]。右美托咪定作为辅助用药在产科麻醉中日益受到重视，它具有清醒镇静、免疫调节、协同镇痛、抑制寒战、加强子宫收缩、胎盘通过率较低等特性[4-5]。但右美托咪定能否减轻硬膜外分娩镇痛相关产时发热尚未明确。本研究旨在观察静脉输注右美托咪定预防硬膜外分娩镇痛相关产时发热的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年5—10月在广东省广州市天河区妇幼保健院分娩，美国麻醉医师协会分级Ⅰ或Ⅱ级、单胎、足月、头位妊娠、无椎管内麻醉禁忌证的初产妇200例，剔除意外穿破硬脊膜1例，2 h内急产6例，胎盘病理检查提示绒毛膜羊膜炎1例，最终纳入192例符合标准的产妇，采用随机数字表法分入右美托咪定组(D组)97例和对照组(C组)95例。两组产妇的年龄、身高、体质量、孕周和宫口扩张度差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。排除标准：①基础体温≥37.5 ℃；②合并严重妊娠期并发症或全身系统性疾病；③临产前曾使用抗生素或非甾体类镇痛药；④硬膜外镇痛失败或意外穿破硬脊膜；⑤急产产妇；⑥胎盘病理检查提示绒毛膜羊膜炎。

表1 两组产妇一般情况比较

本研究经广州市天河区妇幼保健计划生育服务中心伦理委员会批准(伦审2018年第012号)，所有产妇均签署知情同意书。

1.2方法 产妇规律子宫收缩后进入产房待产，产房温度保持在(22±2)℃,相对湿度保持在45%～60%。入选产妇在宫口开大至2～3 cm 时建立静脉通道，麻醉医生在常规消毒铺巾下选择L2～3椎间隙以阻力消失法行硬膜外穿刺，成功后硬膜外腔向头端置管4 cm并固定，给予1.5%利多卡因 3 mL(含肾上腺素1∶200 000)确认硬膜外导管位置后，给予0.1%罗哌卡因+0.5 mg/L舒芬太尼8～10 mL，15 min后如产妇疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS)评分≤3分，采用酒精涂擦法测量双侧温觉减退平面对称且不超过T8平面者纳入研究。30 min后硬膜外导管连接自控镇痛泵，镇痛泵配方为0.08%罗哌卡因+0.4 mg/L舒芬太尼共100 mL。镇痛泵设置为：持续背景输注6 mL/h，单次按压给药5 mL/次，锁定时间20 min。于宫口开全时停止泵入，硬膜外导管于产后2 h拔除。D组产妇完成硬膜外分娩镇痛后予稀释至50 mL的右美托咪定(4 mg/L)以0.1 mL·kg-1·h-1的泵速静脉输注，宫口开全时停止泵入。C组产妇完成硬膜外分娩镇痛后给予50 mL的生理盐水以0.1 mL·kg-1·h-1的泵速静脉输注，宫口开全时停止泵入。

1.3观察指标 ①鼓膜温度：采用红外耳蜗体温计在分娩镇痛前、镇痛后1，2，3，4 h、分娩时测量产妇鼓膜温度，鼓膜温度≥37.5 ℃为产时发热，评估产时发热率。②VAS评分：以0～10分评估产妇分娩镇痛前、镇痛后1，2，3，4 h、分娩时的子宫收缩痛，0分表示无痛，10分表示最剧烈疼痛。③Ramsay镇静评分：评估产妇分娩镇痛前、镇痛后1，2，3，4 h、分娩时镇静程度。患者焦虑、躁动不安为1分；配合、有定向力、安静为2分；对指令有反应为3分；嗜睡、对大声听觉刺激反应敏捷为4分；嗜睡、对大声听觉刺激反应迟钝为5分；嗜睡、无任何反应为6分。④血清IL-6、IL-1β：分娩镇痛前和分娩时取产妇肘静脉采外周静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附测定法分别测定产妇血清IL-6、IL-1β水平。⑤次要指标：包括分娩镇痛药量、分娩镇痛时间、产程、分娩方式、催产素用量、产后出血量、新生儿身高、体质量、1，5 min Apgar评分、脐动脉血乳酸值(新生儿娩出后即以血管钳夹闭一段脐血管，用肝素预先冲洗的5 mL注射器抽取脐动脉血2 mL，采集后5 min内测定乳酸值)。⑥不良反应：记录分娩镇痛期间产妇低血压(平均动脉压≤60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、心率过缓(≤50次/min)、恶心、呕吐、尿潴留、胎心过缓(胎心率≤120次/min)等。

1.4统计学方法 应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料比较采用重复测量的方差分析及t检验，非正态分布的计量资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1鼓膜温度、产时发热率、VAS评分、Ramsay评分比较 两组产妇镇痛后鼓膜温度较镇痛前升高，D组产妇在镇痛4 h、分娩时两个时点的鼓膜温度较C组低(P<0.05)。D组产妇分娩时的产时发热率较C组低(P<0.05)。两组产妇镇痛后Ramsay镇静评分较镇痛前升高，D组产妇在镇痛4 h、分娩时两个时点的Ramsay镇静评分较C组高(P<0.05)。两组产妇镇痛后VAS评分显著低于镇痛前(P<0.05)，两组产妇同一时点VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表2～3。

表2 两组产妇鼓膜温度、VAS、Ramsay评分的比较

表3 两组产妇产时发热的比较

2.2血清IL-6、IL-1β的比较 两组产妇分娩时的血清IL-6、IL-1β较镇痛前升高(P<0.05)，D组产妇分娩时血清IL-6水平较C组低(P<0.05)，见表4。

表4 两组产妇血清IL-6、IL-1β的比较

2.3产科指标、分娩镇痛用药及新生儿情况的比较 D组产妇分娩镇痛药量较C组少(P<0.05)。D组器械助产6例，C组器械助产5例，两组器械助产率差异无统计学意义(χ2=0.076，P=0.783)；D组中转剖宫产9例，C组中转剖宫产9例，两组中转剖宫产率差异无统计学意义(χ2=0.002，P=0.963)。两组产妇产程、催产素用量、产后出血量、分娩镇痛时间、新生儿1、5 min Apgar评分、身高、体质量、脐动脉血乳酸值等指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表5～6。

表5 产科指标及分娩镇痛用药的比较

表6 新生儿情况的比较

2.4不良反应 D组3例产妇和C组10例产妇出现尿潴留，D组尿潴留发生率低于C组(χ2=4.201，P=0.040)。D组2例产妇和C组3例产妇出现恶心、呕吐，两组间恶心、呕吐率差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.981)。两组产妇分娩镇痛期间未发现低血压、心动过缓、胎心过缓病例。

3 讨 论

有报道称，0.4～0.6 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定在产科麻醉中未发现对产妇及新生儿的不良反应，且小剂量右美托咪定有利于发挥其独特的“清醒镇静”效果[6-7]。0.4 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定持续输注对循环系统影响轻微，易于维持循环的稳定，安全性更为可靠[8]。此外，0.1～0.6 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定还可抑制围术期全身炎性反应综合征[9]。基于以上的研究结果，本研究采用0.4 μg·kg-1·h-1右美托咪啶静脉持续输注作为干预方案。

本研究发现静脉输注右美托咪定有助于缓解硬膜外分娩镇痛期间产妇鼓膜温度的升高，降低产时发热率，这可能与以下几点有关：第一、硬膜外分娩镇痛产时发热的产妇体内存在着非感染性炎症应答增强现象，IL-6与产妇体温升高关系密切[1]。右美托咪定可降低血清IL-6水平，从而缓解体温升幅[10]。第二、分娩镇痛中所使用的罗哌卡因可剂量依赖性诱发细胞凋亡，触发IL-6等致热因子的升高[11]。而静脉右美托咪啶与椎管内分娩镇痛药物合用时具有协同镇痛效应，可延长镇痛药物作用时间[12]。从而减少罗哌卡因的用量，在一定程度上缓解产妇的体温升高趋势。第三、有研究提示右美托咪定可降低椎管内麻醉后寒战发生率，这一效应也有助于抑制硬膜外分娩镇痛后出现寒战增加产热的状况[4]。第四、右美托咪定可经由花生四烯酸机制增强子宫肌层的收缩强度及频率[13]。增强子宫收缩，在一定程度上促进产程进展，弱化产程延长这一产时发热的高危因素。

在研究中也发现部分产妇体温升高的趋势并未因为静脉泵注右美托咪定而改善，这一方面提示产时发热的影响因素众多，研究中也无法完全排除其他可能导致体温升高的因素；另一方面，本研究为了母婴安全采用0.4 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪啶，且未使用负荷剂量输注，有可能采用更大剂量的右美托咪定输注能够取得更好的疗效。

研究中还发现静脉输注右美托咪定对分娩镇痛期间IL-1β升高的抑制作用不显著，这与一项右美托咪定应用于髋骨骨折手术的研究结果类似，该研究发现静脉输注右美托咪定可降低术后头3 d的IL-6、TNF-α水平，但对IL-1β影响不显著[14]。这可能是因为右美托咪啶更多地通过调节2型T辅助细胞相关细胞因子IL-4、IL-6从而发挥其抗炎效应[15]；也可能提示产时发热时右美托咪啶对IL-1β致热因子的抑制效应不显著。此外，本研究对血清IL-1β测定时间点仅选择了分娩镇痛前和分娩时，这也是本研究的局限之处，有可能更多的时点方能反映出IL-1β水平的动态变化。

本研究结果显示，硬膜外分娩镇痛下静脉持续输注0.4 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定具有良好的安全性。首先，Ramsay镇静评分显示0.4 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定可发挥其独特的“清醒镇静”效果，并未发生硬膜外分娩镇痛联用右美托咪定而造成产妇的“过度镇静”。其次，本研究中产妇未发现心动过缓、低血压等不良反应，这可能与本研究右美托咪定采用无负荷量及小剂量静脉持续输注的给药方式有关，该给药方式对产妇的循环系统影响轻微。再次，在新生儿方面，本研究中未发现胎心过缓的病例，两组新生儿脐动脉血乳酸值及Apgar评分提示硬膜外分娩镇痛下静脉输注右美托咪定未对新生儿造成显著的不良影响。最后，联合使用右美托咪定的尿潴留发生率更低，这可能与硬膜外分娩镇痛药量较少有关，从而弱化椎管内麻醉对排尿发射的抑制以及减轻硬膜外阿片类药物尿潴留的不良影响[16]。

综上所述，硬膜外分娩镇痛下静脉输注0.4 μg·kg-1·h-1剂量的右美托咪定母婴安全性良好。右美托咪定可抑制产妇血清IL-6水平，减少分娩镇痛药量，缓解硬膜外分娩镇痛相关产时发热。