肾康注射液对糖尿病肾病患者肾功能及血清TNF-α、MCP-1、IL-6的影响

何立芳，李青科，马玉霞，任平香，阎双缓

(1.河北省唐山市人民医院肾内科，河北 唐山 063001；2.河北省唐山市丰润区人民医院肾内科，河北 唐山 064000；3.河北省石家庄市第五医院感染科，河北 石家庄 050000)

糖尿病肾病是糖尿病人群最重要的并发症之一，是以糖尿病微血管并发症和慢性肾功能丧失为主要特征，也是导致终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]。蛋白尿是糖尿病肾病的临床特征，是ESRD的独立危险因素[2]。因此，减少尿蛋白是延缓肾病进展的主要策略之一。中医药对糖尿病肾病影响的研究越来越受到重视[3]，肾康注射液由大黄、黄芪、丹参、红花4种主要成分组成，可用于治疗慢性肾病、心血管疾病、糖尿病、高尿酸血症等。本研究旨在探讨肾康注射液治疗糖尿病肾病Ⅳ期患者的临床疗效及安全性，并分析其发挥肾保护作用的可能机制。报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月—2019年12月唐山市人民医院收治的糖尿病肾病患者160例为研究对象。采用随机数字表法分为对照组和观察组各80例。对照组男性48例，女性32例，年龄35～70岁，平均(48.5±8.5)岁，病程5～15年，平均(8.5±1.1)年；治疗组男性45例，女性35例，年龄34～72岁，平均(49.3±9.0)岁，病程1～15年，平均(9.0±1.2)年。2组性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

本研究经唐山市人民医院医学伦理委员会批准通过。

1.2入选标准及排除标准 入选标准：①符合Mogensen分期标准Ⅳ期；②3个月内连续2次留取 24 h尿测尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate, UAER)≥200 μg/min 或≥300 mg/24 h。排除标准：①运动、高血压、血糖控制不佳、感染、发热、心力衰竭以及近期肾毒性药物应用史和其他原因导致尿白蛋白增加；②哺乳和妊娠期妇女；③既往有类似药物过敏史；④有出血倾向；⑤严重高钾血症。

1.3治疗方法 2组均接受常规治疗，包括严格糖尿病饮食、适量运动、应用降糖药物使血糖保持稳定2周，及其他调脂、抗聚对症治疗。对照组采用缬沙坦(北京诺华制药有限公司，国药准字：H20040217)治疗，80 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上加用肾康注射液(西安世纪盛康药业有限公司，国药准字：Z20040110，规格：每支10 mL)静脉滴注，100 mL肾康注射液加入5%葡萄糖300 mL，1次/d。2组均治疗4周。

1.4观察指标 治疗前后采集空腹肘静脉血，采用雅培 ARCHITECT c16000全自动生化分析系统检测24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(Cystatin C)、血钾(K)水平，采用酶联免疫吸附测定法检测血清肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.5统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件分析数据。计量资料比较采用独立样本t检验和配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组UTP、SCr、Cystatin C和血钾比较 治疗前，2组UTP、SCr、Cystatin C、血钾水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组UTP、SCr、Cystatin C水平均低于治疗前，观察组UTP、SCr、Cystatin C水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗前后血钾水平差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组UTP、SCr、Cystatin C和血钾比较

2.22组血清TNF-α、MCP-1、IL-6比较 治疗前，2组血清TNF-α、MCP-1、IL-6水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组血清TNF-α、MCP-1、IL-6均低于治疗前，观察组血清TNF-α、MCP-1、IL-6明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组血清TNF-α、MCP-1、IL-6比较

3 讨 论

糖尿病已成为影响全球4.25亿人健康的全球负担，根据国际糖尿病联合会的数据估计，到2045年将增加到6.3亿[4]。糖尿病最重要的微血管并发症之一是肾病，肾病大大增加了心血管疾病的发病率和病死率，严重降低了该类患者的生存质量[5]。糖尿病肾病是以肾小球基底膜增厚、系膜基质增多、足细胞丧失、肾纤维化为特征的微血管并发症，其发病机制涉及到血流动力学改变及代谢异常、炎症、氧化应激、自噬等，最终导致肾脏纤维化[6-7]。代谢异常、氧化应激、凋亡均能促进炎症介质的产生，导致肾脏疾病进展[8]。因此，炎症是治疗糖尿病肾病的又一靶点和策略。目前关于中医药对糖尿病肾病研究之所以越来越受到重视[3]，其最大的优势和特色是全球监管，具有多目标、多环节。肾康注射液是一种中药制剂，目前已被国家食品药品监督管理局批准为治疗慢性肾功能衰竭的现代化中成药静脉制剂(Z20040110)。Xu等[9]最近报道了肾康注射液的初步高效液相色谱指纹图谱分析，显示几种类型的生物活性成分在生产过程中受到严格的质量控制。在临床研究中发现，肾康注射液可有效改善慢性肾病Ⅲ～Ⅳ期患者的肾功能障碍和肾间质纤维化，发挥肾保护作用[10]。池杨峰等[11]发现，肾康注射液的主要成分黄芪能降低糖尿病肾病患者血清中TNF-α、IL-6炎症因子的表达水平，从而起到降尿蛋白、保护肾功能作用。Tian等[12]发现，大黄素能够通过抑制体内外perk-eif2α信号通路减轻内质网应激造成的足细胞凋亡，降低蛋白尿，保护肾功能。Fu等[13]发现，肾康注射液治疗可阻止高糖诱导的雷帕霉素和p66Shc促衰老分子靶点的上调，促进肾小管上皮细胞中抗衰老分子的下调，从而起到抗衰老作用。本研究通过观察分析160例糖尿病肾病Ⅳ期患者的临床资料，在缬沙坦基础上应用肾康注射液静脉滴注，结果显示，治疗后2组患者UTP、SCr、Cystatin C及血清TNF-α、MCP-1、IL-6均明显低于治疗前，且观察组各个指标均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，血钾治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。

炎症在糖尿病肾病进展过程中起着重要作用，这些机制主要包括先天性免疫系统激活、炎症因子释放、免疫细胞在肾脏中浸润、补体系统激活等，肾脏与免疫细胞的相互作用促进肾小管间质性炎症，随着肾病的进展，炎症因子的浓度亦增加，并与尿白蛋白排泄率和肾小球和肾小管间质损害的临床标志物密切相关，因此抑制炎症能够延缓糖尿病肾病进展[14]。MCP-1是在肾脏疾病患者和肾脏损伤动物模型中影响巨噬细胞积累的主要因素，是一种重要的促炎细胞因子，在糖尿病肾病患者的肾小球和肾小管中表达明显上调，被认为是糖尿病患者肾小管间质改变的一种新的生物标志物，并可作为预测肾脏疾病进展和预后的指标[15]。而MCP-1在肾细胞中的表达是由炎症因子诱导的，TNF-α是最有效的诱导因子，TNF-α是由单核细胞产生的一种细胞因子，升高的TNF-α水平与糖尿病肾病进展密切相关[16]。TNF-α能够改变血管收缩和血管舒张之间的平衡，改变内皮细胞的通透性，导致肾小球滤过率降低，还能直接促进肾细胞内活性氧的形成，加重尿蛋白[17]。血清IL-6水平参与机体微炎症的进展，并与慢性肾病患者肾脏功能密切相关[18]。与非糖尿病肾病患者相比，糖尿病肾病患者IL-6水平明显升高，它能引起小球内皮通透性改变、系膜扩张、纤维连接蛋白水平升高和肾小球基底膜增厚，导致糖尿病肾病进展[19]。

本研究结果显示，TNF-α、MCP-1、IL-6在糖尿病肾病患者中明显升高，治疗后，2组TNF-α、MCP-1、IL-6水平均明显降低，观察组各指标降低更明显。而血钾无改变。肾康注射液由大黄、黄芪、丹参、红花组成，具有降逆泄浊、益气活血、通腑利湿的功效，是证明对慢性肾脏病有明确治疗疗效药物[20-21]。研究发现在5/6肾切除大鼠模型中，肾康注射液能调节转化生长因子β/Smad3和 MAPK蛋白激酶信号通路，从而抑制5/6肾切除大鼠的肾纤维化和氧化应激，从而发挥肾保护作用。Liu等[20]发现，肾康注射液能抑制单侧输尿管梗阻大鼠模型中血小板衍生生长因子受体和血管内皮生长因子受体信号激活，从而抑制周细胞-肌成纤维细胞转变，减轻肾间质纤维化。肾康注射液能够明显升高慢性肾小球肾炎中CD4+及CD4+/CD8+，从而起到增强机体免疫细胞功能，降低尿蛋白、保护肾功能作用。王荔等[21]研究显示，肾康注射液可抑制高糖诱导小鼠间皮细胞中TNF-α、转化生长因子β1、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子的表达和转录，从而起到抗炎及抗纤维化作用。

综上所述，炎症在糖尿病肾病进展中起着重要作用，肾康注射液能明显降低糖尿病肾病患者UTP、SCr，延缓糖尿病肾病进展，其机制可能是通过抑制炎症因子TNF-α、MCP-1、IL-6释放，抑制局部或全身炎症反应，具体机制需进一步研究。