基于文献研究的槟榔临床用药安全性探讨

蒋立明 翟华强

槟榔(Areca catechu L.)为棕榈科植物槟榔的干燥成熟种子，于春末至秋初采收成熟果实，用水煮后，干燥，除去果皮，取出种子，干燥得到。可行杀虫、消积、行气、利水、截疟之功，用于治疗绦虫病、蛔虫病、姜片虫病、虫积腹痛、积滞泻痢、里急后重、水肿脚气、疟疾[1]。近年来随着槟榔临床应用的扩大，其安全性问题逐渐暴露出来，本文对槟榔历代本草著作中槟榔临床应用沿革进行了归纳总结，从历史源流、研究现状、影响因素三个方面梳理槟榔的安全问题现状，并提出相应建议，以期为槟榔的临床用药及现代开发应用提供有益参考。

1 槟榔临床应用沿革

槟榔药用历史悠久，随着不同朝代的发展，槟榔的药用范围逐渐扩大，功效不断延伸，不同朝代本草著作对其功效记载不尽相同。根据槟榔的历代发展应用情况，可将其分为萌芽期、发展期、成熟期和完善期，槟榔的功效沿革见表1。

1.1 萌芽期：汉代至南北朝

有关槟榔药用的记载始于汉代的《金匮要略》[2]，其《杂疗方第二十三》中的退五脏虚热，四时加减柴胡饮子方记载“冬三月加柴胡八分，白术八分，陈皮五分，大腹槟榔四枚并皮子用，生姜五分……煮取七合，温服，再合滓为一服。重煮，都成四服”。方中应用大腹槟榔四枚，此为槟榔药用的最早记载。南北朝时，陶弘景所著的《名医别录》[3]记载槟榔“主消谷，逐水，除淡，杀三虫，去伏尸、治寸白”，言明槟榔具有消谷逐水杀虫的功效。而后，其又在《本草经集注》[4]有云：“此有三、四种，出交州，形小而味甘；广州以南者，形大而味涩，核亦大；尤大者，名楮槟榔，作药皆用之。又小者，南人名子，世人呼为槟榔孙，亦可食。”明确了食用槟榔与药用槟榔的形态学区别。

1.2 发展期：唐代至元代

唐代时，槟榔的临床应用得到较大发展。《新修本草》[5]言其：“主消谷，逐水，除痰，杀三虫，去伏尸，疗寸白……槟榔，者极大，停数日便烂。今入北来者，皆先灰汁煮熟，仍火熏使干，始堪停久，其中仁，主腹胀，生捣末服，利水谷道，敷疮生肌肉，止痛。烧为灰，主口吻白疮。”认为槟榔还具有去伏尸、疗寸白、敛疮生肌的功效。《食疗本草》[6]记载其“多食发热，南人生食。闽中名橄榄子。所来北者，煮熟，熏干将来”。一方面提示了槟榔的服用禁忌，多食可导致发热；另一方面拓展了槟榔的炮制方法，提出了煮制和熏制方法。《药性论》记载：“宣利五脏六腑壅滞，破坚满气，下水肿。治心痛，风血积聚。”由此可知，唐代槟榔的临床应用范围扩大，槟榔可外用以敛疮生肌，可治疗心痛及风血积聚，并发现槟榔具有多食致热的不良反应。

宋代，《圣济总录》[7]记载槟榔可治小儿头疮，积年不瘥，口吻生白疮，干霍乱，上气冲急，欲闷绝，大小便不通等。《经史证类备急本草》[8]记载其“主消谷逐水，除痰癖，杀三虫、伏尸、疗寸白”。《本草图经》[9]云：“南方地温，不食此无以祛瘴。其实春生，至夏乃熟，然其肉极易烂，欲收之，皆先以灰汁煮熟，仍火焙熏干，始堪停久。”湖南是“瘴乡”，百姓需要槟榔来“疗瘴”，新增了槟榔具有祛瘴气的功效。

元代，王好古在《汤液本草》[10]中有云“治后重如神。性如铁石之沉重，能坠诸药至于下极。杵细用。苦以破滞，辛以散邪，专破滞气下行。主消谷逐水，除痰癖，下三虫，去伏尸，疗寸白虫。”

1.3 成熟期：明代至清代

明代，《本草纲目》[11]记载槟榔“治泻痢后重，心腹诸痛，大小便气秘，痰气喘急。疗诸疟，御瘴疠”“痰涎为害。用槟榔为末，每服一钱，开水送下”“小便洒痛。有用面煨槟榔、赤芍药各半两为还想，每取三钱，以灯心水煎好，空心服下”“口吻生疮。用槟榔烧过。研末，加轻粉敷搽”。拓展了槟榔泻痢后重，心腹诸痛，大小便气秘，疗诸疟的功效，缪希雍也在《本草经疏》中云：“此药辛能散结破滞，苦能下泄杀虫……甄权宣利五脏六腑壅滞，破胸中气，下水肿，治心痛积聚；日华子下一切气，通关节，利九窍，健脾调中，破癥结；李珣主奔豚气，五膈气，风冷气，脚气，宿食不消，皆取其辛温走散，破气坠积，能下肠胃有形之物耳。”沿袭了槟榔破胸中气、下水肿、通关节，利九窍，健脾调中，破癥结等功效。

清代，随着社会的快速向前发展，多部本草著作在该时期问世，槟榔的临床应用范围不断扩大。《本草备要》[12]中记载槟榔：“苦温破滞，辛温散邪。泻胸中至高之气，使之下行。性如铁石，能坠诸药至于极下。攻坚去胀，消食行痰，下水除风，杀虫醒酒……过服则损真气(岭南多瘴，以槟榔代茶，其功有四：醒能使醉，醉能使醒，饥能使饱，饱能使饥。然泄脏气，无瘴之地忌用)。”在该古籍中，槟榔新增醒酒功效。还认为槟榔还具有疗疝，治香港脚之功。《玉楸药解》记载其[13]“降浊下气，破郁消满，化水谷之陈宿，行痰饮之停留，治心腹痛楚，疗山水瘴疠……若气虚作满，则损正益邪，不能奏效矣”。《本草从新》[14]言其“性如铁石，能坠诸药，至于下极，可攻坚去胀，消食行痰，下水除风，醒酒杀虫，治痰癖症结，瘴疠疟痢，水肿香港脚”。《本草害利》[15]：“攻痰癖，去肿胀，消食积而治疟，疗香港脚而杀虫。”

1.4 完善期：近现代

到近现代，在对槟榔历代应用的传承基础上，槟榔的临床应用日趋完善。《中华本草》[16]记载槟榔：“驱虫，消积，下气，行水，截疟。主虫积，食滞，脘腹胀痛，泻痢后重，脚气，水肿，疟疾。”2015版《中华人民共和国药典》(以下简称《中华人民共和国药典》)注明槟榔杀虫，消积，行气，利水，截疟。用于绦虫病、蛔虫病、姜片虫病、虫积腹痛、积滞泻痢、里急后重、水肿脚气和疟疾。

2 槟榔古今安全性研究

安全是有效的前提，随着中药不良反应报告的增多，中药安全性问题成为近年来社会关注的焦点。关于槟榔是否具有毒性，历代医家对此认识不一。由表2可知，《名医别录》《新修本草》《汤液本草》《本草纲目》《本草蒙筌》《本经逢原》《玉楸药解》《本草新编》明确记载槟榔无毒，《本草便读》[17]则明确记载其“辛苦而温。轻疏有毒”。其他本草著作均未提及槟榔毒性。但随着对槟榔研究的逐渐深入，早在2003年，世界卫生组织的国际癌症研究中心将槟榔认定为一级致癌物。2013年4月25日，《每日经济新闻》报道了“汉森制药四磨汤含一级致癌物槟榔为婴幼儿广泛用药”，指出四磨汤的其中一味药槟榔，引发了国内对槟榔安全性问题的高度关注。现代研究也表明，槟榔服用不当具有口腔毒性、肝毒性、肾毒性、生殖毒性，加大了其临床用药风险。

2.1 口腔毒性

近年来流行病学调查表明，长期嚼食槟榔可导致口腔黏膜下纤维性变，且与嚼食频率和嚼食时间呈剂量依赖性。研究表明，槟榔碱可影响口腔黏膜上皮细胞、成纤维细胞、角质形成细胞和静脉内皮细胞的增殖周期，并可诱导其凋亡，进而影响细胞增殖，诱发基因突变而参与口腔鳞状细胞癌的发生[18-21]。槟榔碱可诱导人牙龈成纤维细胞中转谷氨酰胺酶-2活性，也可诱导人脐静脉内皮细胞α-平滑肌肌动蛋白的表达，表明槟榔碱可诱导内皮细胞发生内皮间充质转化[22-23]。

2.2 神经毒性

槟榔的主要成分是槟榔碱，槟榔碱是毒蕈碱受体(M型受体)激动剂，具有抗抑郁、兴奋M-胆碱受体及拟副交感神经毒理的作用，因而咀嚼槟榔会使人产生兴奋感，感觉体力充沛，增加抗寒能力和抗饥饿能力，提高耐力和警觉性。高浓度的槟榔碱能通过诱导活性氧产生氧化应激反应，促进神经元细胞的凋亡，同时可使细胞周期停滞，诱导内皮细胞凋亡、抑制生长[24-25]。

2.3 肝毒性

在台湾的一项大样本调查中，筛选了60326名年龄在30～79岁的受试者，其中588名为肝硬化受试者，131名为肝细胞癌受试者，调查结果发现咀嚼槟榔的受试者患肝硬化和肝细胞癌的风险增加4.25倍，无乙型肝炎/丙型肝炎感染的受试者患肝硬化或肝细胞癌的几率比不咀嚼槟榔者增加5.0倍，并且咀嚼槟榔对患乙型肝炎/丙型肝炎的风险具有协同效应[26]。CHOU WW等[27]用槟榔碱干预正常小鼠肝Clone-9细胞，观察其细胞毒性，结果发现槟榔碱作用后的Clone-9细胞核体积缩小、核膜凹陷、核周的异染色质富集，血清生化指标丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶含量明显升高，且呈剂量依赖性，且谷胱甘肽转移酶活性随着槟榔碱剂量的增加而增大，提示槟榔碱可增加患肝损伤风险。

2.4 生殖毒性

邱小青等[28]研究了槟榔水提物灌胃大鼠，观察其对膀胱逼尿肌肌条收缩活动的影响，结果发现槟榔可增加收缩波平均振幅及肌条张力，且呈剂量依赖性，机制研究表明槟榔通过胆碱能M受体和细胞膜L型Ca2+通道发挥兴奋大鼠逼尿肌肌条的作用。胡怡秀等[29]发现槟榔水提物3.75 g/(kg·bw)可显著减少小鼠精子数量，明显降低精子活动率，槟榔水提物7.50 g/(kg·bw)对精子形态具有显著影响，可明显增加精子畸形数量，表现为无勾，不定形与胖头。这提示槟榔可降低精子质量，抑制其生成，影响雄性小鼠的生殖功能。

3 原因与思考

3.1 重视药材基原

中药材大都为多基原，不同基原的同种药材的有效成分种类和含量存在一定差异，其功效和毒副作用也因此有别。槟榔最易混淆的是槟榔和大腹皮，历代古籍对此也有记载，如《本草图经》记载槟榔基原：“其功用不说有别。又云尖长而有紫纹者名槟，圆而矮者名榔。槟力小，榔力大。今医家不复细分，但取作鸡心状，存坐正稳，心不虚，破之作锦纹者为佳。其大腹所出，与槟榔相似，但茎、叶、根、干小异，并皮收之，谓之大腹槟榔。或云槟榔极难得真者，今贾人货者多大腹也。”《本草蒙筌》[30]记载：“向阴生者曰大腹，向阳生者曰槟榔。”《中华人民共和国药典》规定槟榔为棕榈科植物槟榔ArecacatechuL.的干燥成熟种子，大腹皮为棕榈科植物槟榔ArecacatechuL.的干燥果皮，二者药用部位不同，不可混为一物。

3.2 规范炮制方法

中药炮制的目的一是为了降低或消除药物的毒副作用，增强疗效。恰当的炮制方法可以改变或缓和药性，增加药物有效成分的溶出，产生新的功效，扩大临床用药范围。相反，不当的炮制方法不但降低药效，还可能使潜在毒性成分溶出增加，增加临床用药风险。槟榔炮制方法在不同朝代中不断变化，既有沿袭也有新增。从表3中可得，槟榔炮制记载首见于南北朝时期的《雷公炮炙论》[31]：“凡欲使，先以刀刮去底，细切。勿经火，恐无力效。若熟使，不如不用。”这里明确记载火制、熟用属于不当炮制方法，不宜采用。《饮食须知》[32]言槟榔“勿经火。若熟使，不如不用……宜根据法洗制，方可用之”，再次肯定了槟榔不可经火熟使。《本草蒙筌》则记载：“此树鸩鸟多楼，粪毒最能为害。先浸醇酒，后洗豆汤。下隔气亦佳，消浮肿尤捷。”提出先酒浸后豆汤洗可减毒。近现代，《中华人民共和国药典》炮制上沿袭了槟榔片、炒槟榔、焦槟榔三种规格。其收录了48个含槟榔的中成药，其中以槟榔入药的有38个，以焦槟榔入药的有8个，马槟榔和炒槟榔入药各一个，可见现代中成药对槟榔的应用以生品居多。现代研究表明，槟榔的主要化学成分中生物碱含量最高，包括槟榔碱、槟榔次碱、去甲基槟榔次碱、槟榔副碱、高槟榔碱，而经过炮制后，炒槟榔和焦槟榔中槟榔碱和去甲槟榔碱含量明显低于生槟榔，说明炮制工艺对槟榔中生物碱化学成分是有着不同程度的影响，但炮制工艺如何引起各成分的变化还有待更加深入的研究[33-34]。

表3 槟榔历代炮制沿革简况表

3.3 谨遵用药禁忌

遵守用药禁忌，对降低药物的毒副作用、提高药物临床疗效、保证安全合理用药具有重要意义。正如《饮食须知》言槟榔“多食则发热，勿同橙橘食。”明确了槟榔不可与橙橘同食的饮食禁忌。陈嘉谟在《本草蒙筌》记载“槟榔，久服则损真气，多服则泻至高之气，较诸枳壳、青皮，此尤甚也”，提出了槟榔久服损真气的用药禁忌。《本经逢原》[35]记载其“若气虚下陷人及膈上有稠痰结气者得之，其痞满昏塞愈甚。又凡泻后、疟后、虚痢切不可用也”，《本草害利》记载槟榔“下利非后重者不宜用。心腹痛无留结及非虫积者勿用。疟非山岚瘴气者不宜用。凡病属阴阳两虚，中气不足，而非肠胃壅滞，宿食胀满者，悉在所忌。多食亦发热。岭南多瘴，以槟榔代茶，损泄真气，所以居人多病少寿”。

3.4 明确毒性机制

随着对槟榔研究的深入，槟榔安全性问题日益显现，但对槟榔的毒理研究目前处于逐渐发现的层面，而引起毒性的原因、毒性成分和毒性机制尚未发掘，有必要对其进行完整的药理、毒理研究。明确槟榔毒性成因、毒性成分、毒性机理后，才能有效的规避临床用药风险，降低不良反应发生率。目前已开展的槟榔的毒性机制研究表明，槟榔碱干预细胞后，其活性氧数量明显增加，细胞内氧化还原状态失调，氧化应激明显，而活性氧是在大脑皮质神经元中产生，进而损伤中枢神经而导致神经毒性[36-37]。对其基因毒性研究表明槟榔碱导致细胞DNA损伤和G0/G1细胞周期阻滞，从而抑制正常肝细胞增殖，且槟榔碱上调了TGF-β活性，其诱导抑癌基因p53磷酸化后发生基因突变，使p21WAF1蛋白的表达增加，易使DNA损伤和细胞凋亡[38]。

中医药是中华民族的传统瑰宝，在几千年的临床应用过程中，积累了较为丰富的安全用药经验和理论，如炮制减毒、配伍减毒等，但这些总结出来的经验理论尚缺乏深入的研究，缺少用现代先进方法表征其科学内涵。随着中药在全球范围内的广泛应用，中药安全性问题不仅系关临床合理用药和患者利益，而且影响中药产业的健康发展和中医药的国际形象，建立中药安全性评价与风险管理体系尤为重要。槟榔药用历史悠久，自汉代至今，历代多部本草著作及经方卷宗中均有槟榔的应用，且其用药范围及炮制加工方法随朝代更替不断扩大和创新，对其是否有毒历代医家认识不一。在国外，槟榔食用及药用均具有悠久历史，在中非和东南亚，如印度、巴基斯坦、斯里兰卡、印度尼西亚、泰国、越南等国家均有种植。但随着全球应用逐渐增多，其安全性问题日益暴露，越来越多的学者开始对其进行大量深入研究。根据现有基础研究及临床不良反应报道，可确认槟榔具有潜在毒性风险，包括致癌毒性、肝毒性、生殖毒性、神经毒性及免疫毒性，但其毒性原因、毒性成分及毒性机制尚不明确，是目前需要解决的问题。

槟榔产地不一，不同地区气候各异，其种植的槟榔品种可能不同，其有效成分含量亦有区别，严格把控槟榔从种植到临床的各个环节，使其质量可追溯，建立槟榔质量标准，则大有利于槟榔的食用安全及药用安全。中华人民共和国药典2015版中槟榔分为生槟榔和焦槟榔，全国尚有“炒黄”“炒焦”“蜜制”“制炭”等炮制方法，对槟榔炮制方法、炮制质量、炮制药理的的深入研究，择其减毒增效最佳者用于临床也有利于槟榔的安全性用药；此外，依据中医辨证论治及药物配伍原则，选择合适的药物与槟榔配伍使用，既能发挥各自药效，又能相反相制而达减毒增效作用，可降低槟榔临床用药风险；再者，严格遵守用药禁忌，定期监测槟榔嚼食人群的身体状况，加强槟榔的药理毒理研究，不仅从药材及有效部位进行研究，对其有效成分、药效及安全用药剂量更要进行深入探讨，以形成国际公认的药用标准，科学、客观评价槟榔安全性，为含槟榔的新药研发及药材标准制定提供、可靠、准确的依据。