程序性死亡受体 1单抗治疗多线化疗失败晚期肿瘤患者的疗效及安全性分析

赵盼，桑蝶，张育荣，范善民

北京市朝阳区三环肿瘤医院肿瘤内科，北京 100122

近年来，肿瘤免疫治疗发展迅速，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI），特别是以程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）为靶点的ICI在肿瘤治疗中取得了突破性进展，为患者带来了生存获益，改变了肿瘤现有的治疗格局。国外有研究显示，纳武单抗对多种晚期肿瘤有显著疗效，包括复发性非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌等[1]，但临床的使用经验和最佳治疗模式仍在探索阶段。本研究探讨国产PD-1单抗——特瑞普利单抗，治疗多线化疗失败晚期恶性肿瘤的疗效和不良反应，并初步探讨最佳治疗模式，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年4月至2020年2月在北京市朝阳区三环肿瘤医院接受PD-1单抗治疗的多线化疗失败晚期肿瘤患者的临床资料。纳入标准：均经组织学或细胞学确诊为肿瘤晚期；既往至少一线全身治疗失败；美国东部协作肿瘤组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分≤2分；经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检查证实有可评价的客观病灶。排除标准：合并活动性或自身免疫性疾病；合并严重心、肺、肝、肾等脏器功能不全；近3周内使用过全身免疫抑制剂；对本研究药物成分过敏。依据纳入和排除标准，本研究共纳入13例晚期肿瘤患者，临床分期均为Ⅳ期，其中男6例，女7例；年龄40～72岁，中位年龄50岁；ECOG PS评分为0～1分4例，2分9例；病理类型：乳腺浸润性导管癌4例，小细胞肺癌1例，非小细胞肺癌2例，胃神经内分泌癌1例，弥漫性大B细胞淋巴瘤1例，软组织肉瘤3例，食管鳞状细胞癌1例；治疗方案：特瑞普利单抗+化疗6例，特瑞普利单抗+靶向治疗6例，特瑞普利单抗+化疗+靶向治疗1例；治疗线数：2～3线5例，4～6线5例，7～8线3例；转移器官数量：＜3个2例，≥3个11例。

1.2 治疗方法

第1天，特瑞普利单抗240 mg，静脉滴注，与化疗和（或）靶向药物联合治疗：联合化疗6例，其中白蛋白紫杉醇4例，吉西他滨+奥沙利铂1例，吉西他滨+奈达铂1例；联合靶向治疗6例，其中曲妥珠单抗2例，安罗替尼4例；联合化疗和靶向治疗1例，为长春瑞滨+阿帕替尼。

1.3 观察指标和评价标准

所有患者接受PD-1单抗治疗前均接受血常规、肝肾功能、甲状腺功能、血淀粉酶、心肌酶谱及心电图等检查，每化疗2个周期接受胸腹部CT或MRI评估疗效，并详细记录治疗期间出现的不良反应。①参照免疫相关反应标准评估两组患者的临床疗效[2]：免疫相关性完全缓解（complete response，CR），在间隔不少于4周的两次连续的观察点均证实所有病灶消失；免疫相关性部分缓解（partial response，PR），在至少间隔4周的两次连续的观察点均证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下降50%及以上；免疫相关性病情稳定（stable disease，SD），在两次连续的观察点证实总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷下降不足50%，或增加不足25%；免疫相关性疾病进展（progressive disease，PD）：在至少间隔4周的两次连续观察点的任一时间检测到总肿瘤负荷较基线肿瘤负荷增加至少25%。发现可测量病灶需要纳入总肿瘤负荷再评价是否是疾病进展；新发现不可测量病灶不定义为疾病进展。客观缓解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数×100%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。无进展生存期（progress free survival，PFS）指从接受PD-1单抗治疗开始至首次出现PD或死亡的时间，总生存期（overall survival，OS）指从接受PD-1单抗治疗开始至死亡或最后随访时间。②治疗期间依据免疫治疗相关毒性的管理（2020.V1）[3]评估两组患者的不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

所有患者总共完成75个周期的治疗，每例患者2～14个周期，中位治疗周期数为5。给予PD-1单抗治疗期间获得CR 2例，PR 1例，SD 7例，PD 3例，ORR为23.0%，CBR为76.9%。特殊病例：①1例小细胞肺癌患者多脏器转移、一线治疗失败后，PD-1单抗联合安罗替尼治疗6个周期后疗效达到PR，因客观原因停药4月，再次复查评价疗效达到CR。②1例肺低中分化腺癌患者在使用PD-1单抗5个周期后疗效评估SD，因故未继续使用PD-1单抗治疗，停药后3个月因肿瘤进展死亡。本研究治疗期间出现2例非典型反应，考虑为假性进展，继续使用PD-1单抗治疗，最终1例疗效达到PR，另1例疗效达SD。（表1）

2.2 预后情况

所有患者随访截止时间为2020年5月17日，随访时间3～13个月，中位随访时间为9个月，无失访病例，随访率100%，其中4例因疾病进展死亡，其余9例均生存，中位PFS为7个月，中位OS为9个月。

2.3 不良反应情况

13例晚期肿瘤患者的主要不良反应为血液学毒性，其次为类流感样症状、肝功能损伤和胃肠道反应；且多数为可耐受的Ⅰ～Ⅱ级不良反应，Ⅲ级及以上不良反应2例，其中Ⅲ级血淀粉酶升高1例，Ⅳ级白细胞下降1例，对症处理后均未影响继续治疗。（表 2）

3 讨论

晚期肿瘤患者往往经多线治疗后疾病进展，生存期短，生活质量不佳。免疫检查点抑制剂的出现颠覆了人们对传统抗肿瘤治疗的认知，为晚期肿瘤患者带来了新希望。目前，PD-1/PD-L1通路是临床免疫检查点抑制剂作用较多的信号通路之一。首先上市的针对PD-1/PD-L1检查点的单克隆抗体主要是纳武单抗、帕姆单抗、阿特珠单抗，均已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于多种恶性实体瘤的治疗，临床疗效显著[4]。

表1 13例晚期肿瘤患者的治疗情况及近期疗效

本研究纳入的13例患者接受PD-1单抗治疗在ORR和CBR方面均取得了令人满意的结果，但仍有两个值得思考的现象：①1例小细胞肺癌患者在使用6个周期的PD-1单抗后评估疗效为PR，在中断治疗4个月获得CR的满意效果。这种PD-1单抗具有起效后长期有效的特点[5]，在该病例中亦得到验证。②另外1例肺低中分化腺癌患者在使用PD-1单抗5个周期后疗效评估SD，因故未继续使用PD-1单抗治疗，停药后3个月因肿瘤进展死亡。Jansen等[6]研究发现，最佳治疗效果达到PR或SD的患者中断治疗后，进展的风险可能会更高。本研究的2个特殊病例均为中断治疗，分别体现了免疫检查点抑制剂使用中的两个不同特点。还需要注意的是，免疫治疗期间可能存在假性进展现象，其中2例患者均先出现了肿瘤病灶的增大或新发病灶，考虑为假性进展，继续使用PD-1单抗，最终1例患者疗效评价PR，另1例评价为SD。表明在免疫检查点抑制剂参与治疗的方案中，建议参照免疫相关反应标准评价并充分考虑非典型反应的存在，可减少免疫治疗的过早终止。此外，最终评价为CR的2例患者均是在二线治疗方案中使用PD-1单抗治疗，越早线数使用是否能获得更高的客观有效率，尚需进一步扩大样本量证实。

本研究中13例晚期肿瘤患者均接受PD-1单抗的联合治疗，关于免疫检查点抑制剂的联合治疗，多项研究显示，联合治疗方案可调控肿瘤微环境免疫因子的活性，并与免疫检查点产生协同作用，从而达到增强抗肿瘤疗效的作用[7-10]。但也有研究报道，无论单独使用还是联合使用PD-1单抗，OS及PFS均无明显差异[11]，但联合治疗引起的不良反应明显更强[12-13]。关于联合治疗疗效和不良反应的机制尚需进一步开展系统性、大样本的对照研究。

一项关于免疫检查点抑制剂治疗相关不良反应的系统回顾和Meta分析显示，约66%的患者至少出现过一项不良反应，其中约14%是严重不良反应[14]。本研究中61.5%的患者至少出现过一项不良反应，但大部分为Ⅰ～Ⅱ级的轻度反应，与上述研究结果相近。本研究中的多数不良反应在治疗2～3个周期出现，但未出现无法耐受不良反应而中断治疗的病例。Ⅲ级以上反应中，Ⅳ级白细胞下降1例，考虑主要与同时使用骨髓抑制明显的细胞毒药物（吉西他滨+奥沙利铂）有关；1例Ⅲ级血淀粉酶升高，考虑为免疫不良反应，经多学科会诊讨论排除胰腺炎的诊断。本研究中甲状腺不良反应发生率为23.0%，Osorio等[15]报道，接受PD-1/PD-L1单抗治疗会影响机体的体液免疫反应，产生自身免疫性抗体，部分患者在抗甲状腺抗体升高的同时伴有甲状腺疾病。至于使用PD-1单抗引起的大部分不良反应与机体免疫系统的过度激活相关，通常是口服糖皮质激素或其他免疫抑制剂，同时暂停其使用，根据临床经验为不同不良反应提供详尽的指导[16-18]。

综上所述，晚期恶性肿瘤患者一般治疗效果不佳，预后极差，但通过本研究可以发现，PD-1单抗治疗多线化疗失败的晚期恶性肿瘤疗效满意，其总体不良反应低，安全性好，具有临床应用价值，但其最佳应用时机及使用模式值得进一步研究。

表2 13例接受PD- 1单抗治疗患者的不良反应情况