基于血清VEGF、sFlt-1 改变探讨加味脱花煎治疗胚物残留患者的作用机制

李潇，李曌洋*，苏佳

(1.河南中医药大学第二临床医学院，河南；2.河南省中医院(河南中医药大学第二附属医院检验中心)，河南)

0 引言

胚物残留(retained products of conception,RPOC) 是指在流产或分娩后胚胎组织或胎盘组织仍残留在子宫内的情况[1]。近年来随着人工流产率的增加，胚物残留的发生率也在逐年升高。既往多采取清宫术联合雌激素治疗，以提高子宫肌对缩宫素敏感性，减少手术中出血量，但疗效并不显著[2]。现代医学研究发现胚物残留患者血清中血管内皮生长因子VEGF 及其可溶性受体sFlt-1 的水平与流产不全具有相关性，脱花煎是中医经典方剂具有活血化瘀、祛瘀下胎之功，本文初步探讨使用加味脱花煎治疗胚物残留患者过程中血清VEGF、sFlt-1 机制的改变。

1 中医学对胚物残留的诊治

胚物残留属于中医学“产后恶露不绝”、“胞衣不下”“堕胎不全”范畴，胎殒之后，尚有部分组织残留于子宫，导致阴道出血不止。《诸病源候论·妊娠胎死腹中候》“：此或因惊动倒仆，或染瘟疫伤寒邪毒入于胞脏，致令胎死。其候，当胎处冷，为胎已死也”。《万氏妇人科·卷之三》：“产后冲任损伤，气血虚惫，旧血未尽，新血不敛，相并而下，日久不止”。《血证论·瘀血》：“女子胞中之血，旧血为瘀血”。产后气血亏虚、经脉受损，产后败血不除，新血不生，冲任失调，血不归经、瘀血阻络，阴道出血时间长，感染增加；产后治疗不仅要祛瘀，更要补足气血，化瘀生新[3]。在此指导原则下中医治疗胚物残留，比较常用的方剂为生化汤、逐瘀止血汤、脱花煎等加减。

《傅青主女科》中的生化汤，药物组成包括：当归、川芎、桃仁、炮姜、炙甘草。妇人产后，血亏气弱，寒邪极易乘虚而入，寒凝血瘀，故恶露不行；瘀阻胞宫，不通则痛，故小腹冷痛。治宜活血养血，温经止痛。方中重用全当归补血活血，化瘀生新，行滞止痛，为君药。川芎活血行气，桃仁活血祛瘀，均为臣药。炮姜入血散寒，温经止痛；黄酒温通血脉以助药力，共为佐药。炙甘草和中缓急，调和诸药，用以为使。全方配伍得当，寓生新于化瘀之内，使瘀血化新血生，诸症向愈。

逐瘀止血汤亦出自清代《傅青主女科》，由生地黄、赤芍药、牡丹皮、当归、枳壳、桃仁、龟板、大黄组成，方中当归、赤芍药、牡丹皮、桃仁化血化瘀，通经止痛；枳壳行气以增强活血之功；大黄清热活血、散瘀行滞；龟板、生地黄养血敛阴，柔肝止痛。

脱花煎，出自《景岳全书》卷五十一。《景岳全书》："脱花煎，凡临盆将产者，宜先服此药催生最佳，并治产难经日，或死胎不下俱妙。当归七八钱(或一两)，肉桂一二钱(或三钱)，川芎、牛膝各二钱，车前子半钱，红花一钱。水二盅，煎八分，热服，或服后饮酒数杯亦妙。若胎死腹中，或坚滞不下者，加朴消三五钱即下，若气虚困剧者，加人参随宜，若阴虚者，必加熟地三五钱”。方药组成：当归、肉桂、川芎、牛膝、车前子、红花。其中当归、川芎、红花活血祛瘀、催生下胎，为君；肉桂温通血脉，增强行血之功，为臣；川牛膝活血行血，引血下行，为佐药；车前子滑利降泄，为使药，全方配伍，共奏活血化瘀、祛瘀下胎之功。

2 西医学对胚物残留的诊治

胚物残留患者的主要临床表现为阴道出血、腹痛，超声检查可见宫腔内不规则高回声或混合性回声，血HCG 升高。若已停止发育或死亡的胚胎组织滞留在宫腔内的时间过久，则有可能发生机化并与子宫壁紧密粘连，严重时可造成凝血功能障碍导致子宫大出血，甚至发生弥散性血管内凝血，危及孕妇的生命安全[4]。目前现代医学对胚物残留的治疗主要包括药物保守治疗(如缩宫素、米非司酮片等)、超声引导下清宫术、一次性直视人流手术系统、宫腔镜下清宫术。

药物保守治疗中临床比较常用的如：缩宫素治疗胚物残留，阴道出血持续时间较长，月经复潮时间延后，容易导致感染、贫血等继发问题，也容易造成患者心理的恐慌、焦虑。米非司酮是一种孕酮拮抗剂，通过竞争子宫内膜孕酮受体而阻断孕酮的作用，使蜕膜细胞变性、坏死、出血，绒毛继发受损、坏死[5]。由于流产后宫腔内胚物残留织物还有一定活性，可侵蚀子宫壁造成子宫内膜复旧不良，从而导致阴道出血。米非司酮还可通过拮抗孕酮，使子宫保持兴奋状态，增强其对内源性前列腺素的反应，从而促进宫腔内残留物排出体[6]。

胚物残留的治疗中，常用的清宫术疗效肯定但有创伤，短期内的反复清宫，而且是再次实施直接性的宫腔操作，容易出现术中出血、子宫穿孔、感染及宫腔粘连、慢性盆腔炎、月经失调、不孕症等远期并发症，再次妊娠容易出现习惯性流产、胎盘植入等问题。

一次性直视人流手术系统属于内窥式人工流产的应用设备，其负压吸引管头部内置有超微型高分辨率摄像头，在实施手术时可全面观察宫腔内情况，既减少了宫腔内残留和子宫穿孔的危险，也避免了普通盲刮对子宫的损伤，实现了宫腔内实时、同步、全程观察[7]。

胚物残留再次清宫的患者易发生术后的宫腔粘连，而宫腔黏连容易导致月经过少、月经后期、闭经等，甚至不孕症的发生。随着医学技术的进步，宫腔镜是宫腔胚物取出常用的治疗方法，治疗时能减少对宫腔周围组织产生损伤，能降低粘连发生率[8]。宫腔镜下胚物残留取出的过程中，还可以肉眼直视宫颈粘连、宫腔黏连、异常子宫结构等情况，为后续治疗提供临床依据。

3 引起胚物残留的因素

3.1 孕激素受体水平的变化

彭敏[9]研究发现米非司酮配伍米索前列醇可能抑制绒毛与蜕膜组织ER 与PR 的表达，使PR 与ER 的表达水平显著降低，特别是抑制PR 的表达，ER 与PR 的不同步可导致蜕膜剥脱不全。较大剂量的雌激素可以促进子宫内膜增生，利于胚物残留处子宫基底膜的增生修复，促进胚物残留和肌壁分离排出。孕激素能使增生的子宫内膜分泌化，停药后由于雌孕激素迅速撤退，子宫内膜完整剥脱，剥脱过程中将宫腔内残留的组织一并带出[10]。

3.2 血管内皮生长因子VEGF 的变化

VEGF 是一种多功能的血管内皮细胞特异性因子，与内皮细胞血管内皮生长因子受体具有高度亲和性，能促进微静脉和小静脉通透性的增加、血管内皮细胞的分裂、增殖、胞浆钙聚集和血管生成[11-12]。也是一种具有生物学作用并能够增加机体血管通透性以及促进内皮细胞存活的血管内皮细胞有丝分裂原[19]。主要分布在机体的胎盘滋养层细胞中，但是药物流产会对绒毛间质细胞中的VEGF 造成影响，导致其表达下降[13]。宫内残留的蜕膜组织中有活性功能较活跃的血管，因此推出VEGF 的高表达能够促进绒毛、蜕膜组织中血管的生成，间接支持了宫内残留的绒毛、蜕膜组织得生长，造成患者阴道流血时间延长[14]。此外，VEGF 可通过刺激滋养细胞尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type plasminogen activator,u-PA)、基质金属蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP-9)的活性，间接增强绒毛外滋养细胞对子宫内膜、浅肌层及子宫螺旋动脉的侵袭能力[15]。

3.3 可溶性受体sFlt-1 的变化

s Flt-1 是由胎盘合成的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，是Flt-1 的可溶形式，循环中s Flt-1 是由Flt-1 基因选择性剪接形成，与Flt-1 比较，缺乏跨膜结构域和胞内域，通过抑制VEGF 与细胞表面受体结合及与KDR 构成异源二聚体的形式拮抗VEGF 的生物学活性[16]。SFlt-1 与VEGF 亲和力高，可诱导血管内皮功能障碍，并可使VEGFR-2 的生物利用度降低，影响滋养细胞的浸润[17]。妊娠过程中，血管生成因子与其可溶性受体的平衡很关键，早期VEGF 的增高促进胎盘血管生成及子宫螺旋动脉的重铸，而过多的sFlt-1 拮抗VEGF生血管作用，可能导致妊娠的不良结局。史淑红[18]等研究推测循环中VEGF 及sFlt-1 水平与药物流产不全具有相关性，可能由于sFlt-1 水平的升高不足以完全拮抗VEGF 水平，导致游离的VEGF 的存在，保留部分促血管生成的作用，使绒毛及蜕膜坏死脱落不完全。

4 讨论

胚物残留严重影响女性身心健康，如何快速有效安全地清除残留胚物、改善患者临床症状、提高完全清除率成为目前临床研究的关注点。胚物残留患者多虚多瘀，临床常见气虚血瘀型，中药治疗效果显著，故在脱花煎基础上酌情添加黄芪、党参补气养血，枳壳行气祛瘀，益母草活血化瘀为加味脱花煎，以期在加强活血化瘀的基础上补益气血，以尽快促进胚物排出，恢复女性机体。本文拟通过研究加味脱花煎对胚物残留患者血清VEGF、sFlt-1 的改变，进而评估加味脱花煎治疗胚物残留的临床疗效。