肥胖影响子宫内膜蜕膜化机制的研究进展

王梦瑶，宫政，夏天，窦真，赵志梅

子宫内膜蜕膜化是胚胎植入、胎盘形成以及维持妊娠的必要条件之一，狭义的子宫内膜蜕膜化指子宫内膜间质细胞（endometrial stromal cell，ESC）转化为特定的分泌性蜕膜细胞；而广义的蜕膜化既包括ESC 增殖分化，又包含腺上皮分泌的增加、局部免疫细胞的聚集（以自然杀伤细胞为主），以及血管重塑、细胞外基质改变等[1]。与其他哺乳动物相比，人子宫内膜的蜕膜化不需要胚胎植入，是由排卵后孕激素水平的升高和局部环磷酸腺苷产量的增加所驱动的，自发性蜕膜化引起月经来潮和子宫内膜的周期性再生。子宫内膜蜕膜化缺失或功能受损会破坏胚胎与母体的相互作用，并导致反复妊娠丢失，且与多种不良妊娠结局相关[2]。

肥胖是体内脂肪积聚过多而呈现的一种状态，临床上常用体质量指数（body mass index，BMI）来界定肥胖。中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识（2016年版）中将肥胖定义为BMI≥28 kg/m2。随着社会发展与人们生活水平的提高，肥胖人群显著增多，研究发现肥胖对健康有不同程度损害，与2型糖尿病、脂肪肝、高血压、心肌梗死、中风、痴呆、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和多种恶性肿瘤等疾病密切相关[3]。而且肥胖是子宫内膜增生及息肉[4]、子宫内膜癌[5]、多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）[6]和复发性流产[7]等多种生殖内分泌疾病发病的危险因素。肥胖对妊娠结局具有负面影响，然而其具体机制不明，目前有多项研究发现肥胖与子宫内膜蜕膜化受损具有密切的关系[8-10]。现对肥胖与蜕膜化受损的相关机制研究进展进行综述，为进一步探讨肥胖与不良妊娠结局的相关性提供依据。

1 蜕膜化标志因子受损

一旦蜕膜化进程开始，ESC 就会分泌许多细胞因子，其中蜕膜催乳素（decidual prolactin，dPRL）、胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor binding protein 1，IGFBP-1）等已被广泛用来作为评价子宫内膜蜕膜化的标志因子。研究发现在棕榈酸存在下培养的人类ESC 中，蜕膜标志物PRL 和IGFBP-1 的mRNA 表达明显降低，证实了饮食诱导的肥胖会损害ESC 蜕膜化[10]。胰岛素/胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）轴和慢性低度炎症被认为是肥胖造成多种疾病的主要途径。肥胖导致的高胰岛素血症可降低IGFBP-1、IGFBP-2 的合成，同时通过上调肝脏IGF-1 的合成来提高游离的IGF-1 的生物利用度[11]。有研究评估了肥胖型PCOS患者和体质量正常的PCOS 患者在不同周期日内子宫内膜催乳素受体（prolactin receptor，PRLR）mRNA的表达，发现肥胖PCOS 妇女的PRLR mRNA 表达水平低于正常体质量组[12]。

2 蜕膜化基因表达调控异常

蜕膜化的维持过程需要甾体激素、生长因子、细胞因子和转录调节因子等多种因子来调控。肥胖状态下，瘦素水平升高，敏感性下降，对胰岛素分泌抑制减弱，出现高胰岛素血症，同时促进脂肪合成，抑制脂肪分解，产生脂代谢紊乱、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）等一系列代谢问题。肥胖可通过影响下列相关因子基因表达进而引起蜕膜化受损。

2.1 孕激素及相关蛋白表达孕激素作为蜕膜化启动和维持的关键调节剂，主要通过孕激素受体（progesterone receptor，PR）诱导子宫基质增生，介导形成子宫内膜蜕膜化相关蛋白——骨形态发生蛋白2（bonemorphogen protein 2，BMP2）和无翼型MMTV 集成站点家庭成员4（wingless-type MMTV integration site family member 4，WNT4），随之启动基质蜕膜化[13]。研究通过构建高脂肥胖小鼠模型，通过统计早孕小鼠蜕膜化关键时间点胚胎着床情况，观察蜕膜细胞并检测蜕膜化相关蛋白的表达，结果显示肥胖小鼠子宫内膜组织的脂质代谢增强，BMP2、基质金属蛋白酶2 等表达显著降低，从而促进氧化磷酸化水平的升高和线粒体功能的损伤，进而抑制小鼠子宫的蜕膜化过程[9]。

肥胖是发生IR 最常见的危险因素，研究发现高胰岛素水平会显著降低胚胎着床部位和子宫内膜蜕膜标志物PR、BMP2、雌激素受体的数量，且用胰岛素处理后的小鼠ESC 和人类ESC 的人工蜕膜化诱导均受到损害[14]，并且高水平的胰岛素会导致内膜细胞产生自噬，影响蜕膜化过程中子宫内膜血管的生成[15]。

2.2 胰岛素受体底物 2（insulin receptor substrate，IRS2）表达IRS2 为蜕膜化过程中PR 直接调节的因子，在体外蜕膜化过程中，ESC 诱导了IRS2 表达，而IRS2 表达下调可导致蜕膜化过程减弱。IRS2 对于胰岛素信号通路的表达及提高葡萄糖利用率至关重要，起到支持蜕膜化的作用，从而有利于妊娠[16]。有研究将100 只雄性SD 大鼠随机分为2组，分别以普通饮食和高脂饮食喂养16 周，结果显示高脂饮食喂养的肥胖小鼠在第12 周时IRS-1 和IRS-2 mRNA 的表达显著降低，提示长期高脂饮食喂养会导致IR，干扰IRS 的表达和胰岛素代谢[17]。

2.3 信号转导与转录激活因子3（signal transducers and activators of transcription 3，STAT3）表达STAT3 家族广泛存在于细胞质中，其中STAT3 是ESC 蜕膜化过程中的重要调节因子。细胞因子信号抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）是JAK/STAT 通路的关键负调控因子。研究发现SOCS3过度表达，减弱了pSTAT3 的表达，使蜕膜化过程受损[18]。产后早期营养过剩（early overnutrition，EO）是子代成年后肥胖和代谢综合征的危险因素。有研究通过诱导EO 小鼠模型探讨停止母乳喂养后和成年后的身体成分、内分泌水平和瘦素信号传导途径的变化，结果显示EO 会导致子代肥胖、成年后脂代谢异常以及中央瘦素抵抗，且STAT3 和激活的酪氨酸激酶JAK2 表达降低，SOCS3 表达升高，可能导致蜕膜化受损[19]。

2.4 Wnt 蛋白信号表达β-连环蛋白依赖性途径也称为Wnt/β-catenin 或经典Wnt 信号通路，胞质蛋白β-catenin 进入细胞核以激活靶基因转录，Wnt 信号传导对于蜕膜化来说是必不可少的，β-catenin 在细胞质中的较强表达与Wnt4 驱动的蜕膜化密切相关。Almario 等[20]研究发现Wnt5 与肥胖症和IR 呈负相关，推测Wnt 信号和Wnt 抑制剂与脂肪形成、IR、胰腺功能和炎症的调节有关。Gong 等[21]研究发现肥胖小鼠Wnt/β-catenin 途径中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的mRNA 水平降低，TNF-α是一种参与细胞分化和脂质代谢调控的脂肪因子，TNF-α 的缺乏抑制了肥胖小鼠白色脂肪组织的Wnt/β-catenin 信号传导和脂肪因子的表达。

3 蜕膜免疫异常

围种植期窗口及妊娠早期，大量免疫细胞从外周血进入子宫内膜，形成蜕膜免疫细胞，包括自然杀伤（natural killer，NK）细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、巨噬细胞及T 淋巴细胞等。

3.1 子宫自然杀伤（uterine natural killer cell，uNK）细胞NK 细胞是固有免疫的组成细胞之一，外周血与子宫内膜、蜕膜中均含有NK 细胞，是妊娠早期最大的免疫细胞群。而蜕膜免疫细胞以uNK 数量最多，约占70%，其中90%表型为CD56+CD16-。在正常妊娠早期，uNK 细胞聚集出现于母胎界面，是维持妊娠的一个重要因素[22]。

uNK 细胞衍生的γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）是触发妊娠诱导的螺旋动脉重塑过程中必不可少的，有助于维持胎盘的关键变化，在辅助蜕膜化和内膜血管生成中发挥重要作用，同时可能参与调节ESC 增殖分化及促进内膜-蜕膜转化。研究者用高脂饮食培养肥胖小鼠，发现怀孕后其uNK 细胞比例及活性显著降低，导致IFN-γ 表达降低，造成胎盘血管发育受损[23]。Baltayeva 等[24]采用高脂/高糖饮食（high fat/high sugar diet，HFD）构建肥胖小鼠模型，观察母体肥胖对uNK 细胞组成和母胎界面建立的影响，结果显示HFD 小鼠全身炎症反应加强，胚胎吸收率加快，导致表达uNK 细胞的天然细胞毒性受体-1 增加，影响uNK 细胞活性的表达。另有研究发现，从肥胖女性中分离的uNK 细胞改变了细胞外基质重塑，并且与生长因子信号传导相关的基因和途径的表达也有所改变，严重损害内膜蜕膜化及胎盘发育[25]。研究发现肥胖孕妇通过改变人类白细胞抗原C2 和TNF-α 释放反应，进而改变了uNK 细胞的活性，表现出更强的uNK 细胞激活倾向，从而影响子宫内膜血管生成与重塑[26]。

3.2 巨噬细胞肥胖会导致脂肪组织中促炎性巨噬细胞数量增加，巨噬细胞占所有脂肪组织细胞的50%，导致全身的炎症反应。而巨噬细胞是蜕膜中主要和稳定的白细胞群体，除了作为蜕膜中主要抗原提呈细胞外，还积极参与妊娠早期滋养细胞组织的侵袭和血管重塑，这些细胞在妊娠的不同阶段具有不同的表型[27]。根据其功能和表型的不同，可分为促炎M1型和抗炎M2型。M1型巨噬细胞是由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）激活，由IFN-γ 和TNF-α等炎性因子诱导的，具有较强的促炎及抗原提呈能力，参与正向免疫应答，并在Th1型免疫应答中起重要作用；M2型巨噬细胞与母体对胎儿的耐受性有关，并通过产生抗炎性因子来发挥免疫调节作用。在胚胎种植期，母胎界面巨噬细胞以M1型激活为主；滋养细胞侵入到肌层时，为M1、M2型共同调节；胎盘-胚胎血液供应系统建立完整直至临产期，以M2型激活为主。

Kim 等[28]研究发现与正常体质量的妊娠患者相比，肥胖患者妊娠后期胎盘巨噬细胞激活增加，促炎性细胞因子基因表达升高，造成胎盘炎症反应状态发生了变化。Challier 等[29]对20 例肥胖女性（孕前BMI＞30 kg/m2）和15 例偏瘦女性的胎盘巨噬细胞和母体外周血单核细胞进行功能和表型分析，结果显示，与偏瘦女性相比，肥胖女性胎盘中的巨噬细胞群具有明显的表型异质性，胎盘中的白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、TNF-α 和IL-6 等促炎因子的表达增加，且常驻细胞CD68+和CD14+细胞数量增加了2～3 倍，证明妊娠前肥胖导致的慢性炎症状态正在向子宫内蔓延，胎盘内聚集了异质性巨噬细胞和促炎介质。然而Laskewitz 等[30]对无并发症足月分娩孕妇的胎盘组织进行研究，从BMI＜25 kg/m2和BMI＞30 kg/m2的孕妇基底蜕膜和顶叶蜕膜中分离出巨噬细胞，进行定性和定量检测，结果显示BMI＞30 kg/m2的孕妇M1型巨噬细胞水平明显低于BMI＜25 kg/m2孕妇，推测肥胖孕妇这些较低水平的M1 巨噬细胞可能是炎性状态加重的补偿机制，进而确保健康妊娠，但尚需要进一步研究证明。

4 结语

子宫内膜蜕膜化是激素、细胞和分子信号之间相互作用的精密且复杂的过程，越来越多的研究发现肥胖与子宫内膜蜕膜化受损相关，肥胖导致蜕膜化过程中多种因子及信号通路异常以及蜕膜免疫细胞的异常，造成了蜕膜化受损。肥胖对蜕膜化的影响成为改善肥胖型女性妊娠结局的突破点，应进一步开展相关研究，指导肥胖女性的健康管理，为诊治反复妊娠丢失的肥胖患者提供新思路。