三种促排卵方案在卵巢低储备患者IVF 助孕中的疗效比较

况玉兰 陈彩蓉( 通讯作者) 邱佩嫦 乔静 冼英杰

（广州医科大学第六附属医院＜清远市人民医院生殖中心＞ 广东 清远 511518）

随着中国现代化的发展，中国女性生活方式及社会环境发生相适应改变。患有卵巢储备功能下降（decreasing ovarian reserve，DOR）的女性逐年增加。由于患有DOR 后，卵巢产生卵子能力减弱，卵母细胞质量下降，易导致不孕症的发生。这类患者常出现卵巢低反应，且周期取消率高，采取体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率也显著降低[1-2]。

对于DOR 患者实施IVF-ET，提高卵子质量的促排卵方案的选择较为关键。微刺激方案是指不进行垂体降调节，采用克罗米芬或来曲唑联合Gn，抑制雌激素负反馈，促进下丘脑释放FSH及LH，模拟自然月经周期，具有“用药轻微、安全、高效”等特点。但其易诱发内源性LH 峰，周期取消率增加，因此其应用仍有一定限制[3]。

拮抗剂方案是应用促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）联合Gn 促排卵。GnRH-ant 竞争性结合垂体GnRH 受体，以阻断内源性GnRH 对垂体的刺激，抑制早发内源性LH 峰以控制排卵。但其是否能增加DOR 患者获卵数及提高妊娠率尚存在争议[4]。

黄体期促排卵获得成熟的卵母细胞也可成功受精，并且1个月经周期可以取卵2 次，可缩短取卵时间，但缺点是因子宫内膜与胚胎发育不同步不能同步移植。因此体外培养后只能进行胚胎冷冻。有研究发现卵巢储备功能低下患者在自然周期或促排周期未获卵的情况下行黄体期促排卵，能获得成熟卵母细胞并发育成囊胚[5]。

本文比较微刺激方案、拮抗剂方案及黄体期促排方案对DOR患者获卵率、受精情况及临床妊娠结局的影响，分析三种方案在超促排卵情况及临床妊娠结局，为临床上治疗DOR 患者选用何种控制性排卵方案提供临床依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

2013 年12 月—2017 年12 月就诊于广州医科大学第六附属清远市人民医院生殖中心不孕患者共157 例。

纳入标准：（1）首次接受体外受精胚胎移植治疗；（2）卵巢储备功能下降标准：a.AMH ＜1.1ng/ml；b.自然周期早卵泡期阴道B 超提示双侧卵巢窦卵泡数AFC ＜5 ～7 个；c.月经第2天基础卵泡刺激素FSH/黄体生成素LH ＞3.6[6]。满足以上3 项中任意2 项即为DOR；（3）具有完整资料。

排除标准：双子宫、中隔子宫、残角子宫等子宫畸形；宫腔黏连；子宫内膜息肉；子宫内膜异位症；输卵管积水；各种内分泌疾病（甲状腺功能亢进/减少症、糖尿病、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征等）。

1.2 研究方法

1.2.1 实验分组

按促排卵方案将157例患者分为3组，分别为微刺激组（94例）、拮抗剂组（26 例）及黄体期促排组（37 例）。

1.2.2 促排卵方案及移植

微刺激方案：月经第3 天开始给予克罗米芬100mg/天持续至HCG 日，月经第8 天开始每日或隔日肌肉注射Gn（75IU ～150IU），持续至HCG 日。

拮抗剂方案：于月经周期第2 天开始注射FSH 150 ～300IU/d。当主导卵泡直径达12 ～14mm 或E2 ＞200pg/ml，或LH ＞5IU/L，同时注射促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-ant）0.25mg/d，直至HCG 日。

黄体期促排方案：在B 超监测下明确自然排卵后1 ～2d 左右，B 超提示卵泡直径小于或等7mm 时开始促排用药，每日给予Gn 150 ～300U/d 促排剂量，加用克罗米芬50mg，同时加用来曲唑2.5mg×5d，持续至HCG 日。

促排卵过程中，使用阴道B 超监测子宫内膜及卵泡发育情况，并参考卵泡发育情况增减促性腺激素Gn 用量。当1 个优势卵直径≥19mm，或2 ～3 个优势卵泡≥17mm，血E2 达到平均每个优势卵泡（≥14mm 卵泡）250 ～300pg/ml 时，停用Gn，当晚注射HCG，36h 后在阴道B 超引导下经阴道穿刺取卵。取卵后均进行体外受精，最终获得的胚胎行玻璃化全胚冷冻，择期解冻移植。冷冻胚胎行移植33d 后行B 超检查，若可见胎心、胚芽及原始心管搏动可确定为临床妊娠，并继续随访。

1.3 观察指标

比较三组患者的年龄、BMI、基础FSH、基础LH、基础E2、基础AFC、Gn 用量、Gn 应用时间、HCG 日FSH、HCG 日E2、HCG日LH、HCG 日P、成熟卵泡数、获卵数、正常受精率、可利用胚胎数、优质胚胎率、移植日子宫内膜厚度、移植日E2、移植日P、临床妊娠率等。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0 软件分析包进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，采用方差分析，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 研究对象基础情况比较

纳入分析的157 例患者，采用不同方案促进排卵的患者各组男女方年龄、BMI、基础FSH、基础LH、基础E2、基础AFC 等均无统计学差异（P＞0.05）。

表1 三种方案患者基础情况比较（±s）

表1 三种方案患者基础情况比较（±s）

项目 微刺激 黄体期 拮抗剂女方年龄（years） 36.70±5.13 36.92±5.28 36.12±4.66男方年龄（years） 38.06±5.53 38.49±6.19 37.85±5.86 BMI（kg/m2） 22.02±2.48 22.42±22.42 21.53±21.53 FSH（IU/L） 8.95±1.85 8.56±2.07 8.51±1.61 LH（IU/L） 4.59±1.83 4.59±2.00 4.19±1.87 E2 （pg/mL） 47.69±18.90 42.05±16.82 43.46±13.75 AFC（个） 4.43±1.24 4.73±1.07 4.81±1.27

2.2 三种方案超排卵情况及临床妊娠结局

三组方案在超排卵过程中显示，在Gn 用量上，微刺激方案（1100.27±410.62）IU明显小于黄体期促排方案（1480.27±315.57）IU 及拮抗剂方案（1489.42±333.10）IU，且拮抗剂方案Gn 应用时间（7.65±1.06）d 明显增加（P＜0.05）。

HCG 日在＞14mm 卵泡的数量上，拮抗剂方案（5.06±2.33）个均高于微刺激方案（3.47±1.68）个及黄体期促排方案（4.14±2.12）个（P＜0.05）。拮抗剂方案中获卵数较微刺激组更高，有统计学差异（P＜0.05）。

在移植日实验室指标中微刺激方案的E2值（593.85±305.21）pg/mL 明显低于黄体期促排方案（941.89±434.55）pg/mL 及拮抗剂方案（1074.50±351.79）pg/mL（P＜0.05），移植日P值、子宫内膜厚度等均无显著差异（P＞0.05）。

在临床结局中，值得注意的是微刺激的优胚率（67.78±3.99）%高于黄体期促排方案（46.00±6.19）%及拮抗剂方案（40.86±7.31）%（P＜0.05）。见表2、表3。

表2 三种方案排卵结局比较（±s）

表2 三种方案排卵结局比较（±s）

注：a 表示与微刺激方案比较，P ＜0.05。b 表示黄体期促排方案与拮抗剂方案比较，P ＜0.05。

项目 微刺激 黄体期 拮抗Gn 总量（IU） 1100.27±410.62 1480.27±315.57a 1489.42±333.10a Gn 天数（days） 6.65±1.80 7.22±1.13 7.65±1.06a＞14mm卵泡数（个） 3.47±1.68 4.14±2.12b 5.06±2.33a获卵数 3.17±1.60 3.54±1.54 4.35±1.90a正常受精率（%） 79.64±2.30 79.29±3.80 73.02±4.73优胚率（%） 67.78±3.99 46.00±6.19a 40.86±7.31a优胚数 1.51±1.05 1.19±1.13 1.23±1.04

表3 三种方案冻融胚胎移植日E2、P、内膜厚度及妊娠结局比较（±s）

表3 三种方案冻融胚胎移植日E2、P、内膜厚度及妊娠结局比较（±s）

注：a 表示与微刺激方案比较，P ＜0.05。

项目 微刺激 黄体期 拮抗移植日E2（ng/ml） 593.85±305.21 941.89±434.55a 1074.50±351.79a移植日P（ng/ml） 43.56±12.59 44.28±13.78 48.42±13.16移植日内膜厚度（mm） 10.38±1.76 10.85±1.82 10.10±2.06临床妊娠率（%） 35.11（33/94） 32.43（12/37） 34.62（9/26）

3.讨论

针对DOR 患者应行何种控制性超促排卵，以提高其卵泡发育及成熟，改善患者临床结果展开比较分析。目前较多控制性排卵方案可供选择，如微刺激、黄体期促排、拮抗剂、长方案、短方案及双刺激等。然而各方案之间是否在改善排卵方面及临床结局方面存在优劣尚值得探讨。因此对我中心行微刺激、黄体期促排及拮抗剂方案一般情况、排卵结局及临床结局进行比较分析。

三组一般情况中，微刺激组较黄体期促排及拮抗剂组Gn 用量及Gn 天数更少，这与前人研究结果及理论都是一致的[7]。微刺激方案组接近生理状态且无降调过程，因此LH 水平最高。微刺激方案不参与垂体调节直接采用克罗米芬或来曲唑等药物以抑制雌激素负反馈，促进下丘脑释放FSH 及LH，从而可减少外源性Gn 的用量，以达到卵泡生长及卵母细胞的成熟。

在排卵结局方面，黄体期促排和拮抗剂方案均较微刺激方案所获得成熟卵泡数目有略微的增加，这与其测定的FSH、LH 及E2 值的增加的结果是相符的。而梁见弟[8]等人的研究中显示黄体期促排方案较微刺激方案获得成熟卵泡数量多与本结果是相符的。而在临床结局方面，微刺激优胚率较黄体期促排及拮抗剂方案的优质胚胎率有升高，可能是由于拮抗剂方案及黄体期促排方案有更高的获卵数及更多可用胚胎。而在可利用胚胎数、受精率、卵裂率以及临床妊娠率方面，三组间无显著差异（P＞0.05），表明应用此三种控制性排卵方案均可明显达到相似的临床效果。

本文对冻融胚胎移植方案、移植胚胎形态及数目等均未详细展开，结果有一定的局限性。由于并非是大样本，这可能导致选择偏倚，可能仍需要更大样本来进行验证。

综上，对于DOR 患者采用微刺激较黄体期促排及拮抗剂方案获卵数少，但可增加优质胚胎率，且微刺激方案可在一定程度上减少了Gn 用量和天数，减少一定经济负担。比较三种方案在临床妊娠率等结局方面具有相似的效果。