替诺福韦二吡呋酯治疗慢性乙型肝炎的肾脏安全性

闻颖 唐诗

中国医科大学附属第一医院传染科（沈阳110001）

富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）与恩替卡韦（entecavir，ETV）作为治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类药物的一线用药，其抗病毒的疗效与用药安全性均得到了证实，因药物安全性需要调整用药者十分少见［1］。所有核苷（酸）类药物均通过对病毒DNA 聚合酶的高亲和力而抑制病毒复制，此外它可与其他人类DNA聚合酶结合如DNA 聚合酶β（修复核DNA 所必需）和线粒体DNA 聚合酶γ，后者专门负责线粒体DNA 的复制。当细胞内药物浓度超过一定阈值时，干扰了线粒体DNA 的复制从而损伤呼吸链以及氧化磷酸化，产生乳酸与活性氧自由基。线粒体毒性的早期表现为能量产生减少和乳酸产量增加，严重时临床上可表现为肌肉损伤与肌溶解、肾损伤、神经损伤、肝脏微泡或大泡脂肪变性，胰腺炎、大红细胞症、高乳酸血症等［2］。TDF 临床上常见肾毒性与低磷性骨病等副作用，但短期与中期副作用不明显，主要是基于长期的药物累积引起的副作用。基于一般注册的临床研究中参与研究的是有选择性的人群，而真实世界的研究却有不同［3］，因此本文将对TDF 在慢性乙型肝炎以及乙肝肝硬化人群真实世界的肾脏安全性进行综述，旨在指导临床医生在此类人群中更安全地选择抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）药物。

1 TDF 相关肾损伤机理

替诺福韦（Tenofovir，TFV）由于含有二价阴离子结构，故不容易在胃肠道被吸收，需要做成前体药如TDF 加了酯基。TDF 被胃肠道吸收后入血，其酯基很快被酯酶分解，大部分变成TFV，而TFV因通透性差不容易进入细胞，导致TFV 在血浆中浓度很高，时间越长越容易引起肾脏副作用。TDF约80%经肾小球滤过与约20%经肾小管排泌。近曲肾小管上皮细胞内线粒体丰富，主要负责电解质与小分子物质的重吸收。TDF 为肾小管基底膜的有机阴离子转运蛋白1、3（organic anion transporters 1 or 3，OAT-1 或OAT-3）的底物，OAT 将血液中的TDF 吸收进入肾小管上皮细胞，并由多药耐药蛋白4（multidrug resistance protein 4，MRP4）主动转运至近端肾小管的尿液中。当MRP4 饱和或者受到某些药物影响转运功能出现障碍时，TFV 过度蓄积于近端肾小管的上皮细胞中而引发对肾小管线粒体的毒性。TDF 主要损伤近曲肾小管，导致磷酸盐、葡萄糖、尿酸、氨基酸、碳酸氢盐等重吸收障碍，临床上常常表现为轻度到中度的非白蛋白性蛋白尿、血糖正常性糖尿、低磷血症、酸中毒、低钾血症等，少数可伴血清肌酐升高，病理上常见近端肾小管的上皮细胞线粒体肿胀与形态改变，严重者出现急性肾小管坏死与间质纤维化，单纯肾小球损伤少见［4］。TDF 临床上主要的肾毒性表现形式为：轻度或亚临床近端肾小管功能障碍（renal proximal tubular dysfunction，PTD）、范可尼综合征（Fanconi syndrome）、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）（肾损伤持续3 个月以上）。

2 TDF 在慢性乙型肝炎人群的肾脏安全性

虽然有文献表明HBV 感染者CKD 的发生率显著高于未感染HBV 者，但目前关于HBV 感染与CKD 的关系尚无一致性结论。中国台湾全民医保研究数据库（1996-2010）13年随访结果显示：未经抗HBV 治疗的HBV 感染者CKD 发生率是非HBV感染者的2.58 倍［5］。一项中国近50 万人前瞻性队列研究中位随访9.1年结果表明：与HBsAg 阴性人群相比，HBsAg 阳性人群发生CKD 的风险增加37%，男性患者则增加77%［6］，其原因可能与生活方式如吸烟、体育锻炼的情况、血糖的控制情况、CKD 是否被早期发现等多种因素有关。未进行抗HBV治疗的CHB也具有一定的CKD进展风险（43%），这可能与HBV 相关肾病有关，与ETV 组（43%）以及未治疗组相比，TDF 组有更高的累积5年CKD 进展发生率（48%）［7］。此外随着中国慢性HBV 感染人群呈现老龄化趋势，CKD 的风险也明显上升［8］。从2000～2005年到2011～2015年，CHB患者的平均年龄从43.3 岁增加至49.1 岁，非肝脏相关的合并症发生率也明显上升，其中CKD 发生率增加了4.5 倍，糖尿病增加了近5 倍，高血压增加了3 倍［9］。而糖尿病、高血压、肝硬化，恰恰是长期接受抗HBV 治疗人群CKD 发生的3 个重要的危险因素［10］。尽管绝大多数文献证实TDF 比ETV 具有更高的肾脏损伤风险（1.601 倍）与低磷血症的发生风险（4.008 倍）［11-12］，但总体来说TDF 在CHB人群中的肾脏安全性是非常好的。长期的核苷酸类似物（包括阿德福韦酯与TDF）的治疗［用药时间（55.1±29.6）月］中，26%的病人存在PTD 伴或不伴eGFR 的下降，其中16.3%为亚临床表现，有症状的占9.8%，PTD 的发生与用药时间的长短有关［13］，停药后绝大多数（81.2%）可获得恢复［14］。在一项ETV［用药时间（43±13）月］与TDF［用药时间（35±9）月］治疗的慢性乙肝人群肾脏安全性的对比研究中，以视黄醇结合蛋白（RBP）/肌酐为肾小管功能的评价指标，TDF 组肾小管损伤的发生率为25%，明显高于ETV 组（7%）与对照组（7%）［15］。TDF 相关的肾脏不良事件主要出现在有基础肾脏疾病的患者［16］。已报道的8 例HBV 单感染者出现范可尼综合征病人，绝大多数是发生在TDF 用药24 个月以后［17］，故认为范可尼综合征是TDF 使用后相对晚期的一个并发症，绝大部分停药后可获得改善，但也有遗留慢性肾功能不全的报道［18］。尽管部分HBV 病人并没有基础肾脏病，但几乎都存在肾损伤高危因素，如阿德福韦酯经治史、年龄超过50 岁、糖尿病、动脉粥样硬化、其他对肾脏可能有影响的共用药物（血管紧张素转换酶抑制剂类降压药、利尿药）使用史等［19］。

3 乙肝肝硬化人群是肾损伤发生的易感人群

肝硬化人群的病理生理特点决定了其本身就是各种原因（肾前性、肾性、肾后性）肾脏损伤的易感人群，其中肾前性约占2/3，肾小管坏死约占1/3，肾后性极其罕见。肝硬化病人门静脉高压导致内脏循环与体循环依次扩张，此外顽固性腹水、反复腹水穿刺放液、消化道出血、利尿剂的使用、感染因素、慢加亚急性肝衰竭等进一步损害内脏或全身血流动力学的事件都可能加剧肾血管收缩并触发AKI。AKI 的发生显著增加了肝硬化病人的死亡率。肝硬化Child-pugh 分级A、B、C 级患者AKI 发生率分别为3.77%、10.88%、27.65%。感染、慢加急性/亚急性肝衰竭、合并糖尿病是肝硬化患者发生AKI 的独立危险因素［20］。肝硬化病人发生AKI 的最常见原因是肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）相关的AKI（HRS-AKI），其特点是肾脏实质没有损伤，是由于门静脉高压引起全身血流量减少导致的肾功能下降。然而非HRS-AKI 也是很常见的，如低灌注、感染、利尿剂等药物和胆汁酸等引起的急性肾小管损伤、HBV 相关肾、肝硬化相关IgA 肾病、糖尿病与高血压并存隐匿性肾病基础上发生的AKI［21］。一项研究纳入乙型肝炎肝硬化患者298 例，包括代偿期患者41 例与失代偿期患者257 例，应用估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）进行评价，发现乙肝肝硬化患者肾功能不全的发生率高达20.8%，其中肝硬化失代偿期与代偿期并发肾功能不全的比率分别为21.8%和14.6%［22］。

4 TDF 在乙肝肝硬化人群的肾脏安全性

欧洲肝病学会指南推荐［23］：在年龄超过60 岁、骨质疾病、eGFR＜60 mL/min、蛋白尿和血液透析的患者中，推荐应用ETV而不是TDF。尽管TDF主要损伤肾小管，但也有文献报道了肾小球的损伤［24］。该文献报道了一例乙肝肝硬化患者应用TDF后3个月引起范可尼综合征与肾病综合征，经病理证实为急性肾小管坏死、肾小管间质性炎症、肾小球IgA 沉积、足细胞的足突缺失以及线粒体肿胀，证实了TDF 对肾小球也存在损伤作用，但仍不能完全排除肝硬化相关的IgA 肾病以及原发性IgA 肾病的可能。

由于大多数的队列研究是回顾性的，缺少头对头的平行对照研究，因此需要正确看待研究结果并兼顾其临床意义与统计学意义。不同研究的异质性很大，如不同的入组标准、抗病毒药物初治与经治比例、失代偿期肝硬化比例、抗病毒药物治疗的时间等。不同的研究中采用的AKI 的定义、eGFR 的计算公式也有不同。一项来自于韩国的乙肝肝硬化TDF 初治患者的研究［25］，包括失代偿期肝硬化57 例与代偿期肝硬化117 例，随访12 个月的结果证实两组eGFR 的变化差异没有统计学意义；血清肌酐升高（超过0.5 mg/dL）的比率在失代偿期肝硬化组为7.0%，在代偿期肝硬化组为2.5%，发生时间分别在TDF 应用后12 周、24 周、48周。在一篇针对慢性乙型肝炎以及乙肝肝硬化的荟萃分析中［11］，3～24 个月的TDF 治疗与ETV 治疗相比具有更低的eGFR水平（风险为1.601倍）与更高的低磷血症发生率（风险为4.008 倍）。在一项Ⅱ期双盲的应用TDF 治疗失代偿期肝硬化的48 周研究中显示安全性良好，以血清肌酐比基线升高≥0.5 mg/dL 或血磷＜2 mg/dL 为评判指标，TDF、FTC/TDF、ETV 各组肾损伤发生率分别为8.9%、6.7%、4.5%［26］。在一项来自于韩国单中心的235 例乙肝肝硬化初治患者的回顾性队列研究中［27］，包括失代偿期肝硬化组52 例患者（ETV 组32 例，TDF 组20 例）与代偿期肝硬化183 例患者（ETV 组130 例，TDF 组53例），与基线相比无论是ETV 组还是TDF组随访96 周时均没有引起eGFR 的明显下降，而基线eGFR水平、糖尿病与利尿剂的使用是eGFR 下降的危险因素，这些结果与慢性乙肝人群的危险因素是一致的；而抗病毒药物种类以及是否为失代偿期肝硬化并不是eGFR下降的危险因素。目前尚缺乏慢性乙肝以及乙肝肝硬化人群轻度或亚临床PTD 的报道。比较大型的临床研究大多数仅采用eGFR，部分研究对低磷血症进行评价，均缺乏诸如尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值、胱抑素C等肾小球功能的指标，以及肾小管功能的评估指标（包括酸化、浓缩、排泌、重吸收等功能）。

5 丙酚替诺福韦（Tenofovir alafenamide，TAF）在肾脏安全性方面的优势

前体TAF 是给TFV 加 了 酰 胺 基，TAF 被胃肠道吸收后入血，不容易被分解，绝大部分TAF 直接进入细胞，外周血中TFV 浓度较低，且TAF 的用量仅为25 mg，到达肾小管的TFV 少，即使OAT、MRP等转运蛋白出现功能障碍，也不至于过度蓄积引发肾小管毒性。与TDF 相比，TAF 给药后的TFV在全身血浆中的平均暴露量降低89%［28］。所以25 mg 的TAF 与300 mg 的TDF 相比，最大优势是更小的用药剂量达到了更高的药物浓度与更低的肾脏损伤风险。ETV 和TDF 对于肌酐清除率＜50 mL/min 的患者，都需要调整剂量；而TAF 对于肌酐清除率＞15 mL/min 的患者无需调整剂量。与TDF相比，TAF 在对HBeAg 阴性和HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者治疗96 周时疗效非劣性，但骨骼和肾脏安全性更好；TAF 组eGFR 下降25%的患者比例为11%而TDF 组为18%，差异有统计学意义。且TAF 组96 周时，eGFR 下降幅度较小，近端肾小管功能标志物如视黄醇结合蛋白、β2 微球蛋白等变化较小［29］。TAF 也可用于TDF 相关Fanconi综合征患者的挽救治疗［30］。

综上所述，一般来说TDF 在慢性乙型肝炎患者中的肾脏安全性是较高的。肝硬化人群常常伴有多种基础疾病以及复杂的用药史，一些病人还可能具有未被发现的亚临床肾病，因此针对此类人群TAF 是更优的选择。对那些ETV 病毒学应答不佳或耐药的肝硬化患者，且TAF 不可及的情况下，应用TDF 前应仔细评估肾小球与肾小管功能，早期发现亚临床肾脏疾病，同时寻找可能的肾损伤高危因素，并加强用药后肾脏方面的监测，开展高质量的前瞻性队列研究进一步评估TDF 在乙肝肝硬化这一特定人群中的肾脏安全性。