阿帕替尼在肺癌中的应用及研究进展

李萧萧，蒋军红

0 引言

以铂为基础的全身化疗是晚期肺癌患者的主要治疗方式[1]，对于有基因突变的晚期肺癌，现有相应的靶向药物作为一线治疗方案，但是对于一线化疗或靶向药物治疗的晚期患者，维持有效性的时间短，肿瘤复发率高，所以二线及以上治疗药物是一个重要的医疗需求，迫切需要更有效的药物出现。阿帕替尼作为第1代口服抗血管药物，在转移性胃癌患者的治疗中表现出显著的疗效。因此,在2014年被中国食品药品监督管理局批准用于晚期胃癌的三线治疗[2]。而无论是阿帕替尼单药，还是与化疗或靶向药物联合用药作为二/三/四线治疗，对晚期非小细胞型肺癌(NSCLC)的患者都表现出明确的有效性。阿帕替尼服用简单、安全有效、不良反应少[3]。本文旨在回顾性研究国内外关于阿帕替尼的作用机制及其在不同类型肺癌中的有效性、不良反应、最新进展等，以期能为肺癌的临床治疗提供帮助。

1 阿帕替尼的抗肿瘤机制

阿帕替尼是一种多受体靶点的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，在不同的肿瘤中，其抗肿瘤机制具有明显差异，但主要通过抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡、逆转耐药和抑制血管生成等方式来抑制肿瘤的进展。

1.1 抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡 阿帕替尼具有广谱的抗肿瘤作用，在肺癌的研究中，阿帕替尼可能通过抑制RET/Src信号通路，抑制细胞迁移和肺腺癌细胞的侵袭[4]。在肝癌的研究中，阿帕替尼能促进肝内胆管癌细胞凋亡和抑制VEGF信号通路，发挥其抗肿瘤作用[5]。在鼻咽癌小鼠模型中，阿帕替尼通过降低VEGFR-2表达来抑制肿瘤生长，降低微血管密度，增强细胞凋亡[6]。在骨肉瘤的研究中，Liu等[7]发现，阿帕替尼通过抑制VEGFR2/STAT3/BCL-2信号通路的表达促进骨肉瘤细胞的自噬和凋亡。Zheng等[8]研究表明，阿帕替尼不仅通过抑制EMT和STAT3来抑制细胞迁移和侵袭，还通过降低骨肉瘤细胞中PD-L1的表达抑制免疫逃逸发挥抗肿瘤作用。

1.2 逆转耐药 研究表明，在NSCLC细胞株和NSCLC异种移植模型(EGFR-TKI耐药模型)中，吉非替尼联合阿帕替尼可以多重抑制AKT/mTOR和ERK促生存信号通路，抗肿瘤作用优于单药治疗。另外，阿帕替尼与吉非替尼联合可以部分恢复肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性而继续发挥抗肿瘤作用[9]。多项研究证实，多药耐药(MDR)的发生与细胞膜表面的ATP结合盒式蛋白(ABC)转运体有关[10]，ABC蛋白家族可以将化疗药物从细胞内排出，从而减弱药物的细胞毒作用，其中ABCB1、ABCC1和ABCG2对于肿瘤细胞MDR的作用非常重要[11]。研究表明，阿帕替尼一方面能增加MDR细胞中罗丹明123和阿霉素的积累，显著增强ABCB1或ABCG2底物药物的细胞毒性作用；另一方面，还能通过抑制ABCB1和ABCG2的转运功能逆转ABCB1和ABCG2介导的MDR而发挥作用[12]。

1.3 抑制血管生成 阿帕替尼是一种高效、选择性的VEGF信号抑制剂。研究表明，在体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中，阿帕替尼抑制了VEGFR-2、c-kit和血小板衍生生长因子-b(PDGFRb)的细胞磷酸化，能有效抑制HUVEC的增殖、迁移和成管，抑制体外培养的主动脉环的芽形成[13]。在阿帕替尼对甲状腺未分化癌细胞影响的研究中，证明了阿帕替尼通过作用AKT/GSK3β/ANG信号通路降低血管生成素(ANG)的表达，从而抑制血管生成[14]。阿帕替尼不仅用于治疗各种癌症，也被认为是角膜新生血管的潜在治疗药物。病理性血管生成是包括角膜新生血管在内的严重眼病的主要症状之一，阿帕替尼通过阻断VEGF/VEGFR2信号通路，有效降低VEGF诱导人视网膜血管内皮细胞的高通透性以及血管内皮钙黏蛋白的内生化。体外和体内实验结果表明，负载阿帕替尼的纳米颗粒可能成为预防和治疗病理性眼部新生血管的潜在疗法[15]。

2 阿帕替尼在不同类型晚期肺癌中的应用

2.1 阿帕替尼在肺腺癌中的应用

2.1.1 阿帕替尼在表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)基因阳性的晚期肺腺癌中的应用 EGFR阳性的肺腺癌经酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)或化疗治疗后病情进展的晚期患者，阿帕替尼能逆转EGFR-TKI的耐药，成为可供选择的三线方案。一项临床试验纳入了15例经过EGFR-TKI或化疗治疗后的EGFR阳性的晚期肺癌患者，口服阿帕替尼250 mg/d治疗，患者的中位PFS为4个月[16]。一项研究将阿帕替尼联合埃克替尼用于埃克替尼耐药的27例晚期NSCLC患者，结果显示，联合用药后有更高的疾病控制率(Disease control rate，DCR)和较长的PFS[17-18]。另一项研究以阿帕替尼联合吉非替尼对16例吉非替尼耐药的EGFR突变阳性的患者进行了治疗并随访，结果表明，客观缓解率(Objective remission rate，ORR)和DCR分别为25%和100%，中位无进展生存期(Median progression-free survival，mPFS)为4.6个月。研究也证实，当EGFR和VEGFR信号通路被肿瘤细胞中的相关配体激活时，吉非替尼和阿帕替尼可以抑制下游信号传导，以抑制肿瘤生存、增殖和血管生成[9]。

2.1.2 阿帕替尼在间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphomakinase，ALK)基因阳性晚期肺腺癌中的应用 ALK基因阳性的肺腺癌在ALK抑制剂及化学药物治疗进展后，可以使用阿帕替尼来恢复对ALK抑制剂的敏感性。有研究证实，ALK抑制剂和阿帕替尼联合使用分别抑制ALK和VEGFR2的信号通路，可能有助于通过逆转ALK抑制剂耐药和抑制血管生成来控制肺癌的进展[19]，为晚期ALK阳性的肺癌患者的临床试验的设计提供依据。目前尚没有抗血管生成药物在ALK阳性肺癌患者的临床试验。

2.1.3 阿帕替尼在鼠类肉瘤病毒癌基因(Kirsten rat sarcoma viral oncogene,KRAS)阳性晚期肺腺癌中的应用 KRAS基因阳性的肺腺癌目前还没有直接的靶向药物。有或没有抗血管生成药物的化疗是标准的一线治疗方案，预后较差[20]，最近有研究将阿帕替尼用于二线或以上的4例KRAS阳性晚期肺癌的补救治疗，其中1例表现为疾病进展，3例表现出有效，mPFS为3.8个月[21]。另外，在一项Ⅱ期临床试验中，4例KRAS患者口服阿帕替尼治疗后，1例部分缓解,1例病变稳定,1例病变进展，另外，1例患者中途放弃了治疗，其ORR为33.3%(1/3)[22]。由于样本量小，且目前尚没有大规模的临床试验结果，暂无法评价阿帕替尼在KRAS阳性晚期肺癌者中的作用。

2.1.4 阿帕替尼在EGFR野生型、ALK阴性晚期肺腺癌中的应用 在没有驱动突变的情况下，化疗是晚期NSCLC的标准治疗方案。阿帕替尼为化疗耐药的晚期进展NSCLC的治疗提供了选择。一项双盲、多中心的研究共纳入非鳞NSCLC 90例，分别给予750 mg/d阿帕替尼和安慰剂进行治疗，结果表明，实验组的mPFS比对照组长2.8个月，并且阿帕替尼提高了实验组的ORR和DCR[23]。另外，有研究采用低剂量阿帕替尼(200～500 mg/d)对16例晚期肺腺癌进行治疗，结果mPFS为4个月，ORR为18.75%，DCR为68.75%[24]。阿帕替尼在联合用药中也取得了许多成果，如阿帕替尼+化疗药、阿帕替尼+免疫抑制剂等联合用药实验。一项纳入39例晚期非鳞NSCLC患者的临床实验研究中，实验组(19例)予以多西他赛和阿帕替尼治疗，对照组(20例)只接受多西他赛化疗，试验组和对照组的DCR分别为63.2%和30.0%，mPFS值分别为5.6个月和3.0个月，表明多西他赛和阿帕替尼联合用药可显著提高DCR和PFS[25]。

2.2 阿帕替尼在肺鳞状细胞癌(Squamous cell carcinoma,SCC)中的应用 SCC的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗等，SCC相关靶向药物治疗的临床试验非常少,部分研究表明，阿帕替尼能延长SCC患者的生存期，一项研究纳入33例晚期2～3线治疗后肺癌患者，口服阿帕替尼单药治疗(250 mg/d)，其中9例SCC患者的mPFS为5.5个月。早期贝伐珠单抗临床研究导致了部分患者大咯血、肺出血等，表明SCC患者接受抗血管生成药物治疗发生严重出血的风险较大，故口服阿帕替尼亦应警惕严重出血的不良反应。

2.3 阿帕替尼在小细胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)中的应用 SCLC对放化疗比较敏感，但大多数患者在短期有进展或复发，且SCLC的系统性治疗进展甚微。研究表明，血管生成在小细胞肺癌的转移中起关键作用[26]。洪卫等[27]报道了阿帕替尼治疗多次化疗失败后的11例SCLC患者,结果表明，阿帕替尼有效率达18.2%，DCR达81.8%，mPFS为2.8个月。Zhao等[28]报道了1例放化疗后病情进展的患者，予以口服250 mg/d的低剂量阿帕替尼单药治疗，延长患者生存期近6个月。曲范杰等[29]报道了1例多线治疗耐药的SCLC患者口服阿帕替尼联合化疗，最后达到了病情的缓解。并且现在有多项临床研究正在进行，将提供阿帕替尼对晚期SCLC患者疗效的进一步数据(NCT03129698、NCT02875457和NCT03547804等)。

3 阿帕替尼常见的不良反应

阿帕替尼常见的不良反应有血液毒性和非血液毒性。大多可以通过暂停、降低剂量或对症处理来控制。最常见的不良反应为手足皮肤反应、蛋白尿和高血压。对于既往没有高血压(血压>140/90 mmHg)或既往有高血压而此次血压增高较为明显时，予以降压治疗，如果高血压仍持续控制不佳，建议停药。对于高血压危象的患者，必须立即和永久停药[30-31]。阿帕替尼引起的高血压往往与用药的剂量有相关性[32]，对于手足皮肤反应，应给予保持皮肤的干燥清洁、局部使用抗生素或抗真菌、止痛等治疗，病情较严重时给予停药等相关处理。对于轻度蛋白尿，进行药物干预，一般无需减量，当24 h尿蛋白定量>3.4 g时予以停药并积极治疗[30]。因此，在接受阿帕替尼治疗的过程中，应密切监测血压、复查尿常规等相关指标的变化。

4 总结

本文总结了阿帕替尼的作用机制、在肺癌中的临床试验以及不良反应等方面的特点，经大量实验证实，阿帕替尼可延长晚期肺癌患者的生存时间，对于晚期肺癌化疗或靶向治疗后有进展的患者来说，阿帕替尼是一种重要的治疗选择。但仍需要进一步的临床经验和长期的药物验证，才能更明确地确定阿帕替尼的疗效和安全性，包括该药与其他化疗药物、靶向药物的联合使用、最佳剂量等。