慢性鼻窦炎病因病机研究进展

胡守亮，李璐

（成都中医药大学养生康复学院，四川 成都）

0 引言

慢性鼻窦炎(chronic sinusitis，CRS) 是一种鼻窦黏膜的炎性反应性疾病，其主要症状主要表现为鼻塞、流涕，同时伴有头面部疼痛或肿胀压迫感，病情严重时还会出现嗅觉减退、记忆力减退、注意力不集中等[1]。病变过程中鼻窦黏膜常会伴随一系列炎性反应并分泌出大量炎性分泌物，最终易导致鼻黏膜组织重塑，相关状态持续12 周以上[2]。CRS 可分为伴息肉的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis with nasal polyp，CRSwNP)和不伴息肉的慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)两种亚型。CRS 症状持续反复发作，不仅严重影响患者的生活质量，同时也极大地增加了社会医疗成本，给国家社会经济带来巨大负担。CRS可发生在各个年龄段，发病率约为5%～15%[3]，并呈逐渐上升趋势，所以CRS 的治疗一直是研究的热点。

CRS 的病程时间长，病因繁多，多由急性鼻窦炎转化而来。CRS 的病因病机较为复杂，一般可从宿主局部性因素(鼻窦微生物平衡紊乱、黏膜纤毛功能障碍、解剖结构异常），宿主系统性因素（变态反应、伴随疾病、免疫反应）归纳。

1 宿主局部性因素

1.1 鼻窦微生物平衡功能紊乱

鼻腔作为人体上呼吸道中的一部分，承担着重要的清洁和生理保护屏障功能，鼻窦相关微生物在参与炎性反应自我抵抗的过程中发挥着重要作用。鼻窦腔一旦遭受细菌、真菌、病毒等微生物感染，机体自我免疫功能紊乱，使其正常的微生物稳态结构失衡。研究表明，90%以上的健康人鼻腔中均有真菌定植[4]。Aurora 等[5]通过DNA 深度测序分析发现，真菌群在CRS 中的多样性和丰度更高，新型隐球菌属于鼻窦中较普遍性菌种，而马拉色菌属于CRS中最常见菌种之一，说明并非所有的真菌都属于致病性菌群，当鼻窦真菌平衡稳态结构紊乱时，释放相应炎性分泌物，导致炎性病理性损伤。

最新研究显示微生物组失衡在CRS 发展过程中发挥着至关重要的作用并且与该疾病的严重程度密切相关，与某特定优势菌种相比，病菌多样性失衡致使CRS 发病概率增大[6]。鼻窦是一个微生物菌群的群落聚集处，其中包括了大量保护性菌群和致病性菌群[7]。鼻窦腔稳态结构本身是一个良性循环，保持着自我清洁和平衡，而当遭受细菌、真菌、病毒等微生物感染时，随着疾病迁延，导致黏膜局部的慢性持续炎症反应，加剧鼻窦黏膜组织破坏，保护菌群和致病菌群失衡，宿主自生防御系统受损，最终易导致CRS 的发生。

1.2 鼻黏膜纤毛功能障碍

鼻黏膜纤毛传输系统障碍可分为两型，即原发性纤毛运动障碍（primary ciliary dyskinesia，PCD）和继发性纤毛运动障碍（secondary ciliary dyskinesia，SCD）。其中，PCD 属于一种遗传性不可逆的纤毛运动功能障碍，同时有研究发现PCD 纤毛运动功能障碍与CRS 患者基因变异密切相关[8]，而SCD 主要是受后天外来环境等相关因素影响较大。原发性纤毛功能障碍由于黏膜纤毛缺乏蛋白臂，导致纤毛运动受限，清除能力下降而引起了疾病的发生[9]。由于PCD 中心微管发育不全，纤毛搏动频率降低、外双联转位不动及循环搏动等特征，导致其黏液纤毛自动清除功能障碍[10]。目前的研究发现，PCD 发病还与多种基因的突变有一定的相关性，如与编码纤毛轴丝动力蛋白臂相关蛋白的DNAHll、DNAll 和DNAH5 突变可导致纤毛运动功能障碍，从而增大了PCD 发生的概率[11]。

鼻腔内粘液纤毛功能主要是通过粘液毯和纤毛上皮通过纤毛有规律的摆动，将呼吸道生成的及吸入的分泌物清除。而中性粒细胞释放出的蛋白溶酶不仅能导致纤毛结构损伤，还能影响其正常运动功能。当鼻窦腔处于缺氧状态时，其纤毛上皮ATP 产生减少，动能不足且运动明显受限[12]。有研究表明[13]当遭受病毒感染和有害空气污染时，会使呼吸道纤毛产生获得性粘液纤毛功能障碍时，使复合纤毛形成和与呼吸上皮细胞修饰相关的外周微管改变。当病变严重时，甚至会有轴丝膜缺失、轴丝膜内气泡、复纤毛、纤毛方向性丧失等超微结构的显著损伤及改变，CRS 黏膜纤毛上皮还出现短纤毛再生、纤毛排列紊乱及鳞状上皮化生，这些改变与疾病的严重程度明显相关。鼻窦黏膜在多种因素刺激和影响下，会导致鼻黏膜出现水肿并伴有增生，并伴随着炎症反应长期存在并反复发展，最终致使鼻腔黏膜纤毛运动功能降低甚至丧失，鼻窦腔气流受阻伴随窦内分泌物淤堵，引起布局炎性反应恶化加剧，最终引发CRS[14-15]。目前，大多认为这些改变是由于细菌、真菌、病毒等有害微生物和不同程度炎性反应所释放的分泌物刺激反复损伤导致。

1.3 鼻窦解剖结构异常

现在普遍认为是解剖结构异常是导致CRS 的最重要原因之一。鼻腔或鼻窦的解剖变异引起鼻窦引流不畅，窦口长期机械性阻塞使窦内气压发生变化，刺激并加剧鼻窦黏膜炎性分泌物水肿、充血严重程度，使引流受阻和鼻腔阻塞，形成恶性循环。在常见的解剖变异中，窦口鼻道复合体(Ostiomeatal Complex，OMC)的变异又是至关重要的一部分。以中鼻甲为中心的临近区域结构如钩突、筛泡、中鼻甲、中鼻道等OMC 被认为是导致CRS 主要形成因素之一[16-17]。常见鼻中隔偏曲、下鼻甲肥大、反向中甲、钩突息肉样变等局部解剖结构异常都可影响鼻窦腔内自我正常功能运转，由于鼻窦腔通气引流功能障碍，从而也加剧了低氧损伤程度和局部损伤，致使局部微环境恶化。其中，鼻中隔偏曲、鼻甲大疱、中鼻甲畸形、鼻中隔畸形等因素均可导致鼻窦解剖变异，而鼻中隔偏曲影响程度最大[18]。

2 宿主系统性因素

2.1 变态反应

以免疫球蛋白E（IgE）介导变态反应性疾病通常被认为是CRS 形成及发展的一个诱发因素。在多种变应性因素刺激下，引发一系列变态反应并伴随多种炎症介质的释放，血管通透性增加，鼻腔鼻窦黏膜发生水肿，从而导致窦口鼻道复合体引流和通气不畅，分泌物瘀滞，形成炎性反应，局部恶化，最终加重感染，导致CRS 发生[19]。

在变应性因素诱导刺激下形成的变态反应是促使CRS 的重要致病因素。变应性因素在CRS 中的阳性率在32.9%～41.34%[20]，Krause[21]调查研究还发现1/3 以上的CRS 患者伴有变应性鼻炎。王鸿等[22]报道，60.4% 的CRS 中伴有不同程度的变应性症状和体征，其中，25.3% 的患者伴随有变应性鼻炎，42.2% 的患者变应原皮试阳性，94.3%患者对常年性变应原呈阳性反应。据此推测变应性因素及所引发的变态反应可能与CRS 的病变程度和范围密切相关。从变态发反应对鼻窦黏膜损伤影响机制上看，L-4 基因编码区存在多个多态位点，其中一些多态位点与变态反应中的的超敏反应密切相关[23]。在多种变应原刺激下所引发的变态反应可激发并释放多种炎性分泌物，使鼻腔内血管通透性增加，鼻黏膜持续水肿，阻塞窦口鼻道复合体致使鼻窦引流不畅，纤毛功能障碍，黏稠分泌物潴留，致病性微生物易滋生繁殖，最终导致CRS[24]，如此反复可造成病程迁延不愈或复发。

2.2 与伴随疾病

近年来，有学者通过对CRS 的病理学研究发现，该病的黏膜炎症反应与哮喘等变态反应性疾病较为相近，都包含上皮细胞破坏、胞外蛋白沉积及基底膜增厚等气道重塑的病理特征[25]。有研究显示，21.6%变应性鼻炎患者同时伴有鼻息肉。刘亦清等[26]通过CRS 鼻黏膜组织切片中研究发现，嗜酸性粒细胞浸润的鼻息肉组织占50.8%。据此可推测，常见伴随疾病与CRS 鼻黏膜组织密切相关，并且是促使CRS 发生发展的重要因素之一。

变应性鼻炎尤其是反复发作的变应性鼻炎，会加速鼻窦炎特别是鼻窦炎合并鼻息肉疾病的发生和发展，可能机制为变应性素导致鼻窦窦口复合体上的鼻黏膜发生持续性肿胀，进而引起疾病病情缠绵、迁延不愈[27]。 而变应性鼻炎患者的鼻黏膜纤毛摆动频率和纤毛清除率减弱，直接破坏了鼻窦黏膜正常的清洁功能和天然屏障系统平衡，鼻窦稳态失衡，则易发生组织重塑，从而继发CRS[28,29]。

2.3 免疫反应

在CRS 发病过程中，免疫因素是导致其发病的重要因素之一。免疫因素包括免疫缺陷、免疫调控紊乱等，Toll 样受体(TLRs)是目前CRS 天然免疫病因研究中最重要的模式识别受体(PRR)。TLRs 激活后，上皮细胞可能激发产生针对特殊病原体的特异性防御分子，形成TLRs 特异性传导通路，从而导致鼻腔炎症的发生发展。TLR 是一种跨膜受体，在大多数细胞包括呼吸道上皮细胞中都有表达，TLRs 及其传导通路在CRS 鼻息肉组织中表达异常，在天然免疫在CRS 发病中发挥一定的作用。王鑫等[30]通过Toll 样受体信号传导通路基因芯片检测技术，得出CRS 鼻息肉组织中表达上调基因，其中TLR9 经验证在CRSwNP 中明显高于对照组，这可能与中国人鼻息肉组织中以Thl 炎症类型相关。

3 讨论

综上所述，在长期各种病理性因素刺激下，鼻窦可出现一系列炎性反应，并导致鼻窦腔炎性分泌物增多，鼻窦口阻塞，最终导致鼻窦黏膜损伤，鼻窦结构破坏，易诱发CRS，并易使鼻窦内形成恶性循环，加重病情。CRS 病因病机复杂，目前还未完全明确，但随着科学技术的发展和对CRS 的认识深入，从各个角度及整体上加深对CRS 的认识和了解，会对CRS 的临床诊治具有更强的指导价值。