动脉粥样硬化的发病机制与治疗进展

2020-12-26万志杰武小晗李蒙蒙王冉刘荆李晓天

世界最新医学信息文摘 2020年63期

万志杰，武小晗，李蒙蒙，王冉,刘荆，李晓天

(郑州大学药学院，河南郑州)

0 引言

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是动脉硬化性血管病中常见并且重要的一种疾病，其最主要的病理特点是动脉管壁的增厚并变硬，失去了弹性和动脉管腔的缩小，最终会发展为脑梗死、心肌梗死等心脑血管疾病。本文主要就目前常见的动脉粥样硬化发病机制及治疗方法进行了总结。

1 动脉粥样硬化的发病机制

AS的产生和发展是一个极其复杂的过程，它是一种涉及血液循环中的血小板、白细胞与血管壁上的各种细胞相互作用的炎症性的疾病，血小板的激活及随后血小板和白细胞的聚集都能促进动脉粥样硬化的形成和发展[1]。动脉粥样硬化的临床分期为：(1)无症状期或称隐匿期：包含从较早的病理改变开始，直到动脉粥样硬化虽然已经形成，但是还没有累及器官或组织的临床表现；(2)缺血期：由于血管狭窄而产生器官缺血的症状；(3)坏死期：由于血管内的形成血栓或血管管腔的闭塞而发生组织或器官坏死的表现；(4)纤维化期：由于长期的缺血，器官或组织纤维化和萎缩而引起相应的表现。

AS是多种心脑血管疾病共同的病理基础，主要受累的有大动脉(如主动脉、颈动脉和髂动脉)和中动脉(如冠状动脉和脑动脉)，初期血管壁出现脂质条纹，并发展为纤维斑块，最终发展为心脑血管疾病[2]。AS是一种由多种因素引起的疾病[3]，发病的机制比较复杂，目前关于动脉粥样硬化的发病机制有比较多的学说，而得到较多认可的是损伤反应学说。

损伤反应学说[4]中提出的是，种种危险的因素对损伤了动脉内皮和在动脉内膜层中脂质的聚集，导致了动脉管壁的炎性反应，这样动脉粥样的斑块就逐渐形成了。AS是一种慢性炎症性疾病，炎症反应贯穿于它的各个阶段，是动脉粥样硬化的斑块发生、发展和最终形成不稳定斑块的基础[2]。炎症反应学说认为，AS并不仅仅是只有脂质在血管壁沉积，它是一个慢性进展性的炎症反应性的过程，整个过程发生始终存在着氧化应激[5,6]。脂质代谢紊乱学说认为，在高血脂状态下，血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度升高，携带大量胆固醇的LDL-C在血管内膜上沉积，并通过巨噬细胞膜上的低密度脂蛋白受体(LDL-R)携带着胆固醇进入细胞内[7,8]。同时，在血液中及血管内膜下的低密度脂蛋白(LDL)，经过氧化修饰后形成了氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)。Ox-LDL会诱导内皮表达分泌粘附因子并刺激单核细胞聚集到内膜，然后单核细胞在MCP-1的趋化作用下进入动脉内壁并分化成巨噬细胞[2]。在单核巨噬细胞表面有着清道夫受体(如：CD36，SR-A，LOX-1)，Ox-LDL对其有具有极强的亲和力，Ox-LDL会被快速捕获并被巨噬细胞吞噬。但是Ox-LDL对巨噬细胞具有非常严重的毒副作用，可以使单核巨噬细胞快速激活并经历增殖聚集退化凋亡过程，最后变成泡沫细胞，大量聚集的泡沫细胞形成了AS的脂质斑块[9]。此外，Ox-LDL也会与血管内皮细胞上的氧化低密度脂蛋白受体(LOX-1)结合，这种结合会导致细胞内的信号紊乱并引起内皮细胞功能障碍[10]。

AS的炎症反应可以分为急性炎症反应和慢性炎症反应。慢性炎症是动脉粥样硬化诱导和进展的主要病理机制，血管炎症与晚期动脉粥样硬化并发症的加速发作有关[11,12]。在动脉粥样硬化的早期，高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等心脑血管疾病的危险因素会损伤血管内皮，导致血清LDL进入并滞留在动脉内膜，进而被氧化修饰[13]。各种因素包括血流剪切应力的湍流、糖化终末产物、一氧化氮、免疫复合物等会引起内皮细胞发生炎症反应，刺激巨噬细胞分泌炎症介质和生长因子(例如：肿瘤坏死因子、白介素)，促进斑块的生长，发生炎症反应，以此形成恶性循环[2]。在动脉粥样硬化的晚期，血管内皮中含量丰富的白细胞介素能活化巨噬细胞，导致血管慢性修复反应[14]。当血液循环中各种炎症介质明显增多，会加快形成斑块的进程，同时刺激巨噬细胞产生基质金属蛋白酶(MMP)。MMP能降解纤维帽，而炎症因子能激活凝血进程，二者相互作用导致斑块不稳定、斑块碎裂和血栓形成，最终会导致冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发生[15,16]。

多重危险因素(如高脂血症、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、吸烟、肥胖等)会导致血管内皮细胞损伤、功能失调，进而产生大量ROS，也促进过氧化物酶产生，激活内皮细胞源性炎性因子(例如：TNF-α)及多种白细胞介素的表达[17-19]。TNF-α具有诱导细胞凋亡、促进巨噬细胞生成、诱导粘附因子分泌、促进血管新生、促进血栓形成、使斑块不稳定等作用，是AS病变过程中重要的炎症因子[20]。单核细胞趋化因子(MCP-1)具有活化巨噬细胞等炎症反应细胞聚集，并诱导AS形成的作用。C反应蛋白(CRP)是一种急性炎症性的反应物质，在临床研究中，CRP常常作为炎症反应的敏感指标，同时有研究证明CRP是AS等心血管疾病的独立危险因子，它对于预测心血管疾病的价值超过了LDL-C和一些传统的心血管预测因子[21,22,23]。IL-6可以促进巨噬细胞形成、损伤血管内皮、激活凝血功，诱导AS形成。

2 动脉粥样硬化的治疗

2.1 药物治疗

2.1.1 调血脂药物

(1)他汀类，目前发现他汀类药物不仅具有降脂作用，还对NLRP3炎性小体和Toll样受体发挥作用，通过减少炎症反应来改善疾病[24]。(2)贝特类，贝特类药物不仅能降低甘油三酯，高密度脂蛋白，总胆固醇等水平而发挥降脂作用，还具有抗炎、改善内皮功能、降低纤维蛋白原、改善胰岛素敏感性等抗AS的作用[25,26]。(3)烟酸，烟酸是水溶性B族维生素，可以不仅能减少血清中极低密度脂蛋白(VLDL)的水平，还能抑制VLDL的合成。有研究表明，烟酸能通过抑制NF-κB和FAK信号传导通路，抑制血管平滑肌细胞的炎症和凋亡，从而改善载脂蛋白E(ApoE)(-/-)小鼠的动脉粥样硬化症状[27]。(4)胆固醇吸收抑制剂，依折麦布(ezetimibe)不仅可以降低总胆固醇，而且在间歇性低氧的AS动物模型中，降低超氧化物生成，降低氧化应激，保护心肌细胞超微结构[28]。

2.1.2 抗血小板药物

血液中血小板的黏附、聚集参与形成了动脉粥样硬化斑块，因此，抗血小板药物在AS的治疗中起重要作用。目前临床上常用的抗血小板药物主要是阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等。临床上用静脉注射用替罗非班和口服抗血小板联合治疗急性颅内动脉粥样硬化相关椎基底动脉闭塞患者，90天时相关椎基底动脉闭塞再通率更高，发生颅内出血症状和死亡的风险更低[29]。

2.1.3 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARBs)

对越来越多的研究表明肾素-血管紧张素系统(RAS)在AS的发展进程中起着重要作用。用ACEI和或ARBs对ApoE缺陷小鼠进行治疗后发现，对RAS的抑制不仅减弱了腹膜周围的炎症，而且减少了动脉粥样硬化病变的形成[30]。在兔子的动脉粥样硬化模型中，用ACEI福辛普利治疗后发现动脉粥样硬化斑块明显减少，TLR4的表达也受到抑制[31]。

2.1.4 抗氧化剂

AS的脂质代谢会发生紊乱，其中Ox-LDL参与形成了动脉粥样硬化斑块，因此，在AS治疗中抗氧化剂发挥着不可或缺的作用。普罗布考也在临床上用作抗氧化剂，刘定彬[32]等在临床上使用小剂量抗氧化剂-普罗布考，已经成功治愈了一例冠状动脉粥样硬化斑块导致重度狭窄的患者。

2.1.5 疫苗

目前对疫苗的开发主要围绕载脂蛋白B100(ApoB100)和胆固醇转移酶蛋白(CETP)。对疫苗开的发可以精确地定位所需的免疫反应物质及脂质调节过程中紊乱的介质，以激活相应的免疫应答。Ummarino[33]报道了一种新的抗PCSK9的疫苗，不仅能降低LDL-C而降低小鼠的血脂水平，还能阻碍小鼠动脉粥样硬化的发展。

2.2 基因治疗

目前通过基因同源性分析、原位杂交、表观遗传等手段下调AS易感基因和上调AS保护基因，来预防AS的发生。基因治疗的关键是选择靶点，目前主要研究的靶点有 LDL-R、HDL-R、apoA～H、CRP、TLR等。张克连[34]等研究用ApoE基因敲除小鼠进行AS造模，发现虾青素对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的发生和发展有一定的保护作用。

2.3 介入治疗

介入治疗是不仅是目前冠心病的常用治疗方法，而且通过借助血管内超声等影像学手段更加直观的观察到AS的病变，有助于更好了解AS发病的进展。介入治疗借助支架进行，随着医用生物材料的研究的进行，已经相继有了裸金属支架、药物洗脱支架[35]、生物可吸收支架(BVS)。其中，BVS的研发不仅减少了患者的麻烦，而且通过用磁共振成像(MRI)对血管通畅性进行无创评估发现，BVS植入节段的血管通畅，发光直径保持恒定[36]。