JNK信号通路在疾病方面的研究进展

杜易润，张洋

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨)

0 引言

c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路是MAPK通路的一重要分支，主要是将信息由细胞表面传导细胞内，对细胞周期、生殖、凋亡和细胞应激等多种生理、病理过程中起重要作用。JNK信号通路由JNK1、JNK2、JNK3基因编码组成，其表达组织基本不同，其中JNK1、JNK2在机体内多组织中表达，JNK3在脑、心脏、睾丸等组织中表达。研究发现，JNK内蛋白的表达对细胞凋亡有直接联系，临床可通过调控细胞应激反应时胞内JNK信号通路相关酶来控制JNK蛋白的表达，进而进行对由细胞凋亡引起的疾病的预防及治疗。本文将近年来对JNK信号通路在临床疾病的研究展开综述如下。

1 JNK信号通路对消化系统疾病的调控

1.1 胃癌

刘邵群[1]等通过对五组胃癌细胞的研究发现，SP600125+奥沙利铂+卡培他滨组胃癌细胞中caspasr-3、caspasr-9、Bax蛋白水平较其他组显著增高，Bcl-2含量显著降低，且pJNK1和pJNK2明显降低，由此可推断SP600125+奥沙利铂+卡培他滨可通过抑制JNK通路的活化来促进胃癌细胞的凋亡，且同时可通过JNK信号通路的磷酸化也参与促进胃癌细胞凋亡的过程。张宇琼2等通过研究发现BGC-BARF1细胞较对照组c-JNK、JNK蛋白的磷酸化水平及Bcl-2水平显著升高，且使用SP600125处理后BGC-BARF1细胞中的c-JNK、JNK蛋白的磷酸化水平及Bcl-2水平都会降低，由此推断发现BARF1可通过激活JNK和c-JNK信号通路促进Bcl-2基因表达增高，进而调控胃癌细胞的凋亡。

1.2 食管癌

钟方明[3]等发现实验组中JNK信号通路下游Bax、Bak、cleaved、Caspase-9蛋白的含量较对照组明显升高，证明重楼皂苷可加速食管癌细胞的凋亡。同时重楼皂苷亦可通过降低食管癌细胞的糖酵解来抑制肿瘤细胞的增殖。陈志斌[4]等发现转染DKK1siRNA后实验组较阴性对照组中食管癌细胞中DKK1和ALDH1A1mRNA表达降低，且其上游c-JNK/JNK的磷酸化水平明显降低，故实验者认为食管癌细胞中DKK1siRNA可抑制DKK1蛋白的表达，勇士通过抑制JNK及c-Jun磷酸化，进一步抑制下游ALDH1A1基因和蛋白的表达，从而抑制食管癌侵袭、转移。

1.3 肝癌

蔡沈阳[5]等通过小鼠实验发现使用JNK阻断剂阻断JNK信号通路肝癌组织中的PGE2的表达及CD4+CD25+调节性T细胞显著下降，推断通过阻断JNK信号通路可降低肝癌组织中CD4+CD25+调节性T细胞的表达，以抑制肝癌细胞的生长繁殖。Wang Aili[6]等发现大黄酸通过调节肝癌细胞中ROS水平，再由ROS激活JNK信号通路，进一步诱导caspase-3蛋白激活，以此促进肝癌细胞的凋亡。

1.4 结直肠癌

Hiraishi[7]等通过实验发现使用植物乳杆菌菌株06CC2提取物处理结肠癌细胞06CC2后通过内质网的应激性激活JNK/p38MAPK通路，介导Bim蛋白其RNA的含量明显升高，抗凋亡因子Bcl-2蛋白其RNA明显减少，诱导肿瘤细胞的凋亡。Meng Haining[8]等通过实验发现下调NEDD9可抑制结直肠癌细胞迁徙和侵袭能力，同时可抑制JNK的表达及EMT

水平，由此推断可通过下调NEDD9水平调节JNK及ETM水平，抑制肿瘤细胞的转移能力。

1.5 肝纤维化

Zhang Yonghong[9]等通过实验发现模型组与正常组相较，CCl4诱导了肝组织中JNK的磷酸化，而治疗组小鼠经商路抗病毒蛋白治疗，明显降低了JNK的磷酸化，由此证明商路抗病毒蛋白可抑制肝组织中JNK的磷酸化；同时使用高浓度葡萄糖处理的HSC细胞，发现可增加HSC细胞的活力，而经商路抗病毒蛋白处理后降低了HSC细胞活性，由此推断JNK抑制由葡萄糖诱导的HSC活化和抗纤维有关。另有研究[10]发现通过CCl4诱导肝纤维化的小鼠肝组织JNK的活化水平较高，且可促进Smad3的磷酸化，通过p-Smad3可刺激HSC增殖，诱导ECM沉积。柚皮苷可抑制JNK来阻止Smad3的磷酸化，从而抑制了ECM的沉积，达到预防肝纤维化的目的。

1.6 脂肪肝

张梅[11]等通过大鼠实验发现模型组鼠肝组织中的p-JNK蛋白和JNK1蛋白的含量显著高于对照组，而加入利拉鲁肽的大鼠肝组织中p-JNK蛋白和JNK1蛋白的水平低于模型组，故推断利拉鲁肽通过可能抑制了JNK信号通路的活性及JNK的磷酸化，通过负调节作用使p-IRS1降低，提高胰岛素的敏感性，降低脂肪组织的储存，进而起到对肝脏的保护作用。

1.7 药物性肝损伤

王茜[12]等通过对大鼠肝组织的实验发现模型组大鼠肝组织中JNK2mRNA和p-JNK2蛋白的水平较正常组显著升高，较模型组JNK2mRNA显著下降，且解毒护肝方组大鼠和阳性组大鼠肝功能指标较模型组显著降低，本研究表明解毒护肝方可抑制JNK2活性来保护肝功能。另有研究[13]发现使用右美托嘧定处理对乙酰氨基酚引起的肝毒性细胞可通过降低MAP2K4/JNK/c-Jun信号通路的活化，来降低肝脏中随过氧化酶和促炎细胞因子的水平，进而达到保护肝脏的作用。

1.8 肝炎

LI W[14]等通过体内外实验中发现在TLR4基因是参加药物性肝炎的重要是基因之一，同时发现无论在体内还是体外TLR4基因可以直接激活JNK信号通路，分泌促炎细胞因子，而诱导炎症因子的分泌及巨噬细胞的浸润，进而出现肝炎，为临床提供预防和治疗方案。有研究[15]发现在抑制JNK信号通路磷酸化后AP1M1的表达水平也随之下降，由此推断乙型肝炎病毒可能通过对JNK信号通路的调节介导AP1M1的表达，进而对肝癌细胞增殖的进行调控，通过对JNK信号通路的调控进而控制HBV阳性肝癌细胞的增殖。

1.9 肝缺血再灌注损伤

褚薇薇[16]研究发现肝缺血再灌注后肝内细胞中miR-92a表达水平升高，抑制JNK1及MMK4的表达，临床可以通过对miR-92a靶点的控制降低JNK1、MMK4表达含量，进而减轻缺血再灌注对肝造成的伤害。

2 JNK信号通路对神经系统疾病的调控

2.1 帕金森

金蓉蓉[17]通过模型组大鼠与空白组大鼠旋转圈数的对比证明造模成功，对比发现14、28天治疗组大鼠旋转圈数均少于模型组，且14、28天治疗组大鼠黑质区TH的表达有所增加，且黑质内p-JNK和Caspsae-3的表达有所减少，但仅在28天治疗组中黑质内p-JNK和Caspsae-3的表达明显下降，即推断补阳还五汤可抑制JNK通路的活性，减少黑质神经元凋亡，以控制病情发展

3 JNK信号通路对呼吸系统疾病的调控

3.1 肺癌

贾瑞婧[18]通过使用不同浓度的阿司匹林对PC细胞进行处理，发现随着浓度的增加细胞中JNK的表达也随之增加，同时推论阿司匹林可能通过JNK信号通路的活化加速PC细胞的凋亡进而控制肺癌细胞的增长。王俭[19]等通过对肺癌细胞株A549细胞进行miR23a转染，发现转染组中miR23a、p-JNK和Caspase-3的含量均高于阴性组，且细胞的增殖和扩散能力较阴性组弱，说明miR23a通过JNK信号通路促进细胞凋亡蛋白Caspase-3表达，以达到促进肺癌细胞凋亡的目的。

4 JNK信号通路对血液循环系统疾病的调控

4.1 心肌缺血再灌注伤

Yang Z-H[20]等通过实验发现在UTI组中大鼠JNKmRNA、p38MAPKmRNA水平均低于模型UTI+SP600125组、UTI+SB203580组，JNK和p38MAPK的表达和TNF-α呈正相关性，UTI+SP600125组和UTI+SB203580组中SOD的水平高于UTI组，由此推断UTI可以通过下调p38MAPK和JNK的表达抑制炎症因子的表达，提高SOD的清除能力，从而改善MIRI。

4.2 糖尿病心肌病

易登良[21]等通过实验发现DCM+NaHS组大鼠心脏组织的细胞较对照组其心肌细胞肥大和胶原排序紊乱明显得到改善，DCM大鼠无论无论有无添加硫氢化钠其p-JNK的水平明显高于正常大鼠，且在DCM+NaHS组大鼠心组织中Bcl-2蛋白水平较对照组明显增加，故推断认为硫氢化钠可以降低糖尿病心肌病心肌细胞中的JNK的含量，减少细胞凋亡，同时改善心脏功能。

4.3 心房颤动

Jiajie Yan[22]等研究发现老年房颤与JNK由关，实验研究发现随着年龄的增长心脏细胞中JNK的激活增强，且心房中C×43蛋白减少。JNK通过增强c-jun蛋白与C×43启动子的结合来调节C×43基因启动子的活性，随着C×43的减少心房细胞之间偶联随之被破坏，致使心肌细胞传导受影响。相对在使用JNK抑制剂后发现通过对JNK的抑制完全逆转了年龄相关的CX43降低和房颤倾向，从这两方面推断JNK抑制剂是一种可以逆转C×43的含量改善心房传导和减轻房颤的新型治疗方法。

5 JNK信号通路对内分泌系统疾病的调控

马欢[23]等实验发现糖通饮可降低2型糖尿病大鼠血清中TG、TC、FFA的水平，同时实验组大鼠血清中SOD水平明显高于模型组，MDA水平则明显下降，且实验还发现糖通饮可降低大鼠胰腺组织中JNK1mRNA，同时升高PDX-1的含量水平，证明糖通饮可抑制JNK信号通路的激活，增强抗氧化能力，改善胰岛素抵抗，保护胰腺组织。

6 JNK信号通路对泌尿系统疾病的调控

6.1 糖尿病肾病

Zhang Yu-Han[24]等研究发现前列腺素减轻了糖尿病肾病大鼠肾组织的损伤，同时减弱大鼠肾组织中Bim、Bax、caspase-3含量是水平，且在体外验证前列腺素可以抑制了JNK/Bim通路的活性，且其呈正相关性，由此推断前列腺素通过抑制JNK/Bim信号通路以控制大鼠近端肾小管凋亡达到保护肾脏的作用。

6.2 肾纤维化

Ying Wang[25]等通过实验发现对UUO小鼠肾细胞中TRPM4基因敲除或抑制其表达可抑制肾组织中TGF-β1基因的表达，进而抑制JNK信号通路，抑制肾组织的纤维化和炎症。

6.3 肾缺血再灌注损伤

曹震国[26]等人通过对6组实验大鼠，发现NaHS组 大 鼠 中 H2S、ERK、JNK、p-38MARK 和 Caspase3的水平较对照组显著增高，故推断出H2S通过降低p38MARK、JNK和ERP蛋白的表达来抑制Caspase3基因的表达以减少肾脏细胞凋亡的速度，缓解肾脏的病变的结论。

7 JNK信号通路对生殖系统疾病的调控

7.1 宫颈癌

赖银璇[27]等研究发现柚皮素可抑制宫颈癌细胞的生长，同时肿瘤组织中ROS含量显著增加，且显著提升P-JNK和Bal-2的蛋白水平，当在宫颈癌细胞株中加入活性氧抑制剂NAC和p-JNK抑制剂时，发现可显著抑制柚皮素所诱导产生的ROS、p-JNK和Bal-2的蛋白水平，柚皮素诱导的宫颈癌细胞凋亡同时受到抑制，由此推断柚皮素通过诱导宫颈癌细胞产生ROS促进JNK信号通路的磷酸化，进一步诱导JNK下游的Bcl2通路激活，诱导细胞凋亡，抑制细胞迁徙。

7.2 卵巢癌

朱利红[28]发现在卵巢癌细胞株中加入原薯蓣皂苷可诱导肿瘤细胞的凋亡和迁移，且肿瘤组织中p-p38/p38和p-JNK/JNK的水平同时增加，在加入p38和JNK通路抑制剂时，组织中诱导产生的p-p38和p-JNK水平减少，同时肿瘤细胞的增殖和迁移能力增加，由此推断认为原薯蓣皂苷可激活JNK/p38信号通路诱导卵巢癌细胞株凋亡，抑制其迁移能力。

7.3 乳腺癌

董宏丹[29]通过实验发现实验组较模型组小鼠乳腺癌细胞中p53蛋白含量上升，而Bax蛋白的含量下降，且JNK1mRNA和AP-1mRNA表达水平下降，故推断苦参碱可能调节乳腺癌细胞中JNK1/AP-1信号通路，由此控制凋亡蛋白Bax蛋白的表达及抑癌基因p53的蛋白表达，来诱导乳腺癌细胞的凋亡。陈检发[30]通过对60例乳腺浸润性导管癌患者癌细胞组织中相关性的研究，发现P-JNK和beclin1具有一定的相关性，在乳腺癌患者肿瘤组织中P-JNK和beclin1的表达受到限制，推断认为激活JNK信号通路后可调控对beclin 1基因，加速乳腺癌细胞自噬及凋亡速度。

8 其他

8.1 青光眼

李忠梅[31]等研究发现在实验组较模型组大鼠眼内压、RGCs凋亡指数均降低，实验组大鼠视网膜组织p-JNK、p-EPK和p-p38 MAPK蛋白较对照组显著升高，但是较模型组显著降低，由此推断硫化氢可通过对JNK、EPK、p38信号通路以控制大鼠视网膜组织中RGCs细胞的凋亡情况，改善眼内压，改善眼部病变。

9 小结

JNK信号通路是细胞内重要信号通路之一。近些年来，通过对JNK信号通路的深入研究，临床上常见的疾病如肿瘤、肝脏系统疾病、心系疾病等中的细胞凋亡、组织中炎症反应等多受到JNK信号通路的调控，这些研究成果可为治疗临床疾病提供分子靶点，为开发更多临床药物提供了依据，这些将为临床应用开票更为广阔的前景。但是仍有很多疾病在JNK信号通路的调控机制尚不明确，需要我们进一步的研究。