植物状态的临床治疗进展

李建衡，胡彤宇

(1.白求恩国际和平医院神经外科，河北 石家庄；2.河北医科大学第三医院肿瘤科，河北 石家庄)

0 引言

急诊心肺复苏和重症监护技术的发展，使得越来越多的重型颅脑损伤和缺血缺氧性脑病患者得以存活[1]，生存者的功能恢复成为重症医学关注的焦点[2]。部分患者遗留不同程度的意识障碍，严重者甚至长期植物状态生存，给社会和家庭带来沉重的负担，引发一系列医学和社会问题，为此，植物状态的治疗和促醒已经成为国内外热点研究课题。本文检索国内外的研究文献，总结目前植物状态的治疗进展，明确未来科研发展方向，旨在进一步提升临床治疗效果，现将结果综述如下。

1 定义

意识障碍是指各类脑损伤后出现的持续意识丧失的状态，包括植物状态(vegetative state，VS)和微意识状态(minimally conscious state，MCS)两个层次[3]。VS 的临床诊断标准尚未统一，以1994 年美国持续性植物状态专项研究多学科联合会(Multi-Society Task Force of PVS)发布的标准最为常用[4]，该标准诊断依据为：(1)患者对自身和周围环境失去认知，不能与他人互相交流沟通；(2)对视听、触觉或有害怕刺激无持续性、重复性、上报性或随意性的行为反应；(3)不能理解表达语言；(4)存在有睡眠-觉醒周期；(5)在医疗与护理下，完全保存有下丘脑与脑干的自主功能；(6)大小便失禁；(7)不同程度的保留颅神经反射及脊髓反射，如瞳孔反射、眼-头反射，前庭-眼及作呕反射等。我国主要采用中华医学会制定的诊断标准，该标准制定于1996 年，并于2001 年进行了修订，最终定义VS 为：对自身和外界的认知功能完全丧失，能睁眼，有睡眠-醒觉周期，丘脑下部及脑干功能基本保存。确诊需符合下列条件：(1)认知功能丧失，无意识活动，不能执行命令；(2)能自动睁眼或在刺激下睁眼；(3)有睡眠-醒觉周期；(4)可有无意识的眼球跟踪运动；(5)不能理解或表达语言；(6)保持自主呼吸和血压；(7)后脑下部及脑干功能基本保持。植物状态持续1 个月以上者才能定为持续性植物状态(Persistent vegetative state，PVS)[5]。VS 和MCS 常常处于慢性意识障碍进展过程中的不同阶段，而MCS 意识障碍程度轻于VS，且预后优于VS[6]。MCS 有意识活动，能执行简单命令，与VS 相区别。

2 治疗

2.1 一般治疗

营养支持治疗首选鼻胃管肠内营养，胃肠道功能正常的患者选择富含膳食纤维的整蛋白标准配方，喂养期间将床头抬高＞30°，具有高误吸风险的患者，选择鼻肠管[7]。因胃管导致贲门括约机松弛，引起食物反流、误吸，胃造瘘或空肠造瘘能减少食道黏膜的损伤降低吸入性肺炎的发生[8]，因此对肠内营养持续需超过4 周者，指南推荐进行经皮内镜下胃造口或者经皮内镜下空肠造口[9]。依据患者能量需求喂养，早期足量给予，补充电解质、维生素及微量元素[10]。监测血红蛋白、血清白蛋白、皮褶厚度、上臂肌围、电解质等客观数据，定期评价营养状况，及时调整营养方案。部分患者保留咀嚼功能，对这些患者可加强吞咽功能训练，辅以经口营养支持，方法更便捷，营养成分更充足，但因患者意识障碍及吞咽功能减退，喂养过程中防止出现窒息。

2.2 药物治疗

迄今为止，尚无资料可以证明哪一种药物在促醒方面有特异性疗效。针对颅脑损伤的病理改变，临床上选择以下几类药物：(1)改善脑血液循环：钙离子拮抗剂尼莫地平，银杏叶注射液、复方丹参注射液等有活血化瘀作用的中药提取物；(2)改善脑细胞功能：奥拉西坦、胞二磷胆碱、单唾液酸四已糖神经节苷酯、脑蛋白水解物等；(3)抗氧化剂和自由基清除剂：依达拉奉、七叶皂苷等；(4)阿片受体拮抗剂：盐酸纳络酮。盐酸纳络酮能提高脑灌注压，逆转内源性吗啡物质引起的继发性脑损害；(5)补充神经递质：脑弥漫性损伤后黑质纹状体内神经元大量死亡，多巴胺缺乏，患者出现痉挛、运动障碍等严重的锥体外系症状，需要补充多巴胺，恢复乙酰胆碱和多巴胺等神经递质平衡状态。美多巴等左旋多巴类制剂在脑内脱羧形成多巴胺，发挥调节作用。

2.3 感官刺激

感官刺激包括听觉、视觉、味觉、嗅觉等各种刺激，家人亲情呼唤、抚摸，给患者播放音乐、广播及电视节目。研究表明，音乐治疗是意识障碍患者促醒治疗的重要手段之一，音乐治疗影响的脑区在于多个网络中，包括听觉、认知、情感等网络[11]，对颅脑损伤昏迷患者意识的影响有确切疗效[12]。谢成等观察用民乐、摇滚音乐等不同的音乐综合治疗颅脑伤后PVS 患者，效果均优于常规治疗组[13]。

2.4 高压氧治疗

高压氧是在高于1 个大气压的高压氧舱内吸入高浓度氧，快速提升脑组织的氧含量及储氧量[14]，提高血液运输氧能力，改善缺氧，促进微循环功能改善[15]。黄琼等研究表明[16]，高压氧治疗3d、5d、10d 时检测发现，患者大脑中动脉收缩期峰值流速、平均血流速度增高，治疗7d 检测显示，白介素-2、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、超敏C 蛋白水平等血清炎性因子水平降低，P＜0.05，差异显著。高压氧是目前治疗VS 的重要手段，无禁忌证应尽早实施[17]。我们体会，高压氧治疗时机的选择尤为关键，在明确颅内无活动性出血、呼吸和循环系统功能正常时应尽早开始，疗程要足够长。

2.5 神经电刺激治疗

(1) 经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)TMS 是一种非侵入性刺激技术，有单脉冲刺激、成对脉冲刺激、重复脉冲刺激、爆发模式脉冲刺激等方式，可引起神经活动的改变，脑血流、动作电位等一系列指标发生变化[18]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)具有对大脑皮层兴奋性的长效调控效应，已经作为一种治疗手段用于意识障碍患者的神经康复研究中[19]。但是也有研究表明，在人类意识和认知活动中Gamma 活动至关重要，rTMS 可以显著调控MCS 患者的Gamma 活动，不能明显调控VS 患者的Gamma 活动，临床反应存在显著差异[20]。

(2) 脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS) SCS 是将电极植入脊柱椎管内，以脉冲电流刺激脊髓、神经来治疗疾病的方法。袁邦清等在C2-4 椎管内硬膜下植入电极，术后3d 开始电刺激，每隔30min 刺激5min，发现治疗后脑血流量增加，P＜0.05，差异有统计学意义，而且神经电生理监测显示，脑血流改善幅度与脑干听觉诱发电位的Cant 分级呈负相关，差异显著[21]。SCS 在不损伤神经组织的前提下促进神经功能的康复[22]，是目前VS 促醒的可行方案之一。

(3)脑深部电刺激 (deep brain stimulation，DBS) DBS 是经立体定向手术，将刺激电极植入到脑深部核团部位，按预定参数进行刺激。DBS 最初用于帕金森、癫痫等疾病治疗，大量研究显示，DBS 可改善重型颅脑创伤昏迷患者的临床症状，但是DBS 的作用靶点目前尚不明确，寻找到一个高效的刺激靶点至关重要，是当前研究的重点和难点[23]。

(4) 正中神经电刺激(median nerve electrical stimulation，MNES) MNES 属于周围神经电刺激，将电极置于前臂掌面腕横纹上2cm 正中神经点部位，给予脉冲刺激。丁锦荣等对50 例昏迷患者进MNES 治疗，观察治疗1 周和治疗3 月时患者大脑中动脉收缩期血液速度、平均血流速度、搏动指数的改善情况，观察组结果均优于对照组，差异有统计学意义[24]。

(5)迷走神经电刺激(vagus nerve electrical stimulation，VNE)VNE 治疗也是周围神经电刺激的一种方式，将刺激器的电极置于患者颈部左侧迷走神经体表处进行脉冲刺激。文献显示，VNE 具有抗炎、增加中枢神经的可塑性和降低颅内压等效应，迷走神经是混合神经，分布广泛，其作用机制不是单一因素能解释的，各作用机制之间也存在重叠或交互影响[25]。

2.6 中医治疗

中医治疗包括中药方剂和针刺治疗。依据中医辩证施治原理，采用不同方剂，扶正祛邪，催醒治疗，临床上取得了较好疗效。针刺治疗是患者的重要治疗手段，对照研究显示，醒脑开窍针法对植物状态患者脑电图有一定影响，并且脑电图分级与疗效评分呈负相关系，差异有统计学意义[26]。万小雪等采用化痰通窍方联合三维五感促醒法治疗脑梗死植物状态患者，能有效促进患者意识恢复，效果明显[27]。刘磊等将中医针灸学理论与现代促醒药物相结合，采用针药并用的方法，在常规药物治疗的基础上给予合谷、水沟、内关、涌泉、太冲等穴位针刺治疗，发现对颅脑损伤昏迷患者的促醒有确切作用[28]。

2.7 手术治疗

病情稳定的患者应在2 个月左右尽早行颅骨修补手术治疗，颅骨修补可改善颅骨缺损处皮层血流动力学，改善脑脊液循环压力的分布，有利于意识水平的恢复和功能康复[29]。董月青等研究发现[30]，大部分患者发生脑积水的时间出现在病后3 个月内，及时行脑脊液分流手术能取得良好的效果。脑脊液吸收障碍引起的交通性脑积水，发病隐袭，早期颅内压增高，进一步导致脑血液循环障碍，造成脑组织的持续损害。后期出现脑室系统明显扩大、皮质变薄、脑萎缩，再行手术多无实际意义。因此患者病情平稳时，也要定期复查，及时确诊并发症，及早手术，有利于改善患者的临床结局。

2.8 基因治疗

基因治疗、干细胞移植、组织工程等再生医学仍处于研究阶段，是医学领域的热点和关注的焦点。干细胞被称为万用细胞，具有多向分化潜能和组织修复功能[31]，在适宜的条件下神经干细胞可以被诱导、分化成终末神经细胞，修复损伤组织，重建神经环路。基因工程获得的神经生长因子，可以调控神经的可塑性，促进神经功能恢复。

2.9 护理

患者的日常护理至关重要，需要兼顾环境护理、营养护理、生活护理、皮肤护理、口腔护理等方方面面，良好的护理是VS 促醒的基础保证。胃管护理避免反流误吸[32]，翻身、叩背、吸痰、室内清洁通风均有利于预防肺部感染。肺炎是神经重症疾病常见的并发症，患者抵抗力低，病情变化快，死亡率高，应积极防治[33]。

2.10 康复治疗

早期康复治疗的常用技术有康复评定、针灸/电针治疗、低中频脉冲电治疗、气压式四肢血液循环促进治疗、关节松动训练以及推拿训练、有氧训练和运动疗法、作业疗法等多种方式方法[34]。肢体被动活动，可有效预防肌肉组织挛缩和关节强直。因此康复治疗不仅着眼于昏迷患者的促醒，还期待获得更大益处，为患者清醒后肢体功能恢复正常做基础准备。被动训练应坚持长期训练，动作宜轻缓、适度，保持关节和软组织最大活动范围，必要时持续牵张训练，或使用矫形器，休息状态下注意肢体正确摆放，将关节置于功能位。

3 预后

意识障碍评定及预后预测的客观评价方法包括神经电生理及影像学两种。影像学包括功能核磁共振、正电子发射计算机断层扫描技术等[34]。评定意识障碍、预后预测还有各种昏迷量表。修订版昏迷恢复量表(coma recovery-revised，CRS-R)和格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)是临床最常用的两种诊断工具。GCS 常在急性期使用，CRS-R 在急性期和恢复使用更加普遍，能有效鉴别VS 和MCS，并能监测意识恢复情况，CRS-R 具有便捷、灵敏、可靠的特点，对长期意识障碍患者的预后判断研究有临床意义[35]。

综上所述，目前国际上对于VS 的治疗，主要是以通过不同治疗方法改善脑组织供血、供氧，刺激大脑皮层、激发神经传导为基本原则[36]。各种治疗措施的效果众说纷纭，有待进一步研究判定。我们曾治疗1 例车祸复合伤患者，19 岁女性，脑部弥漫性轴索损伤、左股骨干骨折，入院后左股骨干骨折行内固定手术，脑部损伤非手术治疗，药物、高压氧、中药、针灸、康复治疗等多种手段相结合，患者最终于伤后370 天清醒。总结经验，该患者的清醒依赖于持之以恒的综合治疗，依赖于家属的不离不弃和精心护理，依赖于积极预防肺部感染、泌尿系感染等致命性并发症。我们体会，各种治疗措施宜早，方法要得当，疗程要足够长。