急性一氧化碳中毒迟发性脑病生物学标志物检测研究进展

王明，刘文秀，曾宪容

（1.西南医科大学 临床医学院，四川 泸州；2.四川省人民医院高压氧治疗中心，四川 成都）

1 神经元烯醇化酶（Neuron Specific Enolase，NSE）

NSE 是一种参与糖酵解途径的烯醇化酶，主要存在于中枢神经系统的神经元胞浆中[2]；该物质在血液中水平很低，在正常人脑组织中水平最高。当神经细胞受损伤时NSE 大量从细胞内释出，首先脑脊液中的NSE 水平升高，随后NSE 从受损的血脑屏障进入血液循环中，所以血液中可检测到NSE 水平升高，其水平的升高可以客观性地提示神经细胞受损，NSE 的释放量与神经细胞死亡数量呈显著正相关[3]。多项研究表明在急性一氧化碳中毒患者血清中可检测到该物质水平的升高[2，4-8]，对比观察指标结果显示，NSE 水平与病情严重程度呈正相关[9]。有研究显示：重度一氧化碳中毒患者入住EICU 后NSE 即可升高，并逐渐上升，临床监测NSE 水平的峰值时间为起病后3～7d；特别是患者昏迷评分（GCSPillsburghscores，G-P）及床旁脑电双频指数（BIS）监测值较低者，血清NSE 水平早期已较高，并且持续监测在较高水平[10]，经治疗后迟发性脑病组患者血清NSE 水平常高于非迟发性脑病组；故认为血NSE 的动态变化可反映中毒的程度及其预后[11]，血清NSE水平持续升高时间越长，患者临床预后越差。同时也有学者对急诊就诊时的236 名患者血清NSE 水平回顾性分析发现发病时血清NSE 水平与急性或延迟性神经后遗症的风险无关[12]。

2 S100β 蛋白

S100β 蛋白是Ca2+结合蛋白的超家族成员，其特征是特异性的Ca2+结合基序EF-hand[13]，该蛋白是中枢神经系统的特异性蛋白质，其在血清中的出现成为标志脑神经障碍或血脑屏障通透性亢进的指标之一，该蛋白半衰期短，特异性高，有人认为该物质为迄今为止最能反应脑损伤程度的特异性蛋白[14]。研究表明S100β 蛋白在缺血性脑卒中、脑卒中后抑郁、蛛网膜下腔出血等脑血管病中均有升高[15-17]提示神经系统损伤。在DECAMP 患者的血清及脑脊液中S100β 蛋白表达明显高于DEACMP 组，且治疗后DEACMP 组仍明显高于非DEACMP 组[4]。也有学者对急性一氧化碳中毒患者脑脊液中该蛋白进行了检测，结果提示：脑脊液中S100β 含量与急性一氧化碳中毒迟发性脑病的发病过程密切相关[18,19]，有研究提示血清S100β 蛋白含量在认知功能障碍的患者中也有升高，故推测S100β 蛋白与认知功能障碍有关[20]。综上多项研究均提示使用该物质预测迟发性脑病的发生成为可能[21]，但应该排除其他颅内相关疾病及肿瘤等。

3 动脉血乳酸（Lac）水平

血乳酸属于人体内无氧酵解产物，其主要是反映细胞能量代谢水平、机体重要脏器功能状态的指标[22]。有研究表明，对于急性一氧化碳中毒的患者，早期动脉血Lac 水平的检测对DEACMP预测的敏感度高[2]。随着对ACOP 治疗的进行，发生DEACMP 患者的生命指征、初始血乳酸水平尚不能完全反映疾病的进展及严重程度，24 小时乳酸清除率更能反应患者预后，与迟发性脑病的发生率呈负相关。即乳酸清除率高者CO 中毒并发症发生率少，乳酸清除率低者CO 中毒并发症发生率较高[23]。

4 高迁移率族蛋白1（HMGB1）

HMGB1 是一种染色体结合蛋白，也是一种损伤相关的分子模式分子[24]，它具有强大的促炎作用，是器官损伤的关键介质之一[25]。有多项研究表明HMGB1 在炎症损伤和认知功能障碍中起着十分重要的作用[26,27]，当患者颅脑损伤时神经细胞释放出HMGB1，TLR2 作为HMGB1 的受体，其被激活后，可导致慢性炎症，过多慢性炎症的持续作用将会致患者神经退变，最终加重患者认知功能障碍[27]。有学者研究提示该物质在一氧化碳重度中毒患者发生迟发性脑病的比例明显高于轻度组和中度组[28,29]，CO 中毒后迟发性脑病患者急性期、恢复期的HMGBl 与HDS、ADL 呈正相关[30]，认为HMGBI 浓度有可能成为反映CO 中毒后迟发性脑病病情严重程度的一个指标，且与病情程度及预后密切相关[30-32]。目前，对于HGMB1 是否参与了迟发性脑病的认知功能障碍需进一步研究。早期动物脑出血实验中，显示HMGB1 增加了激活的小胶质细胞和凋亡神经元的数量以及脑水肿的水平，也提示该物质在脑损伤中介导炎症反应[33]。

5 血清髓鞘碱性蛋白（MBP）

该蛋白为构成中枢神经系统髓鞘的主要蛋白成分。占髓鞘总蛋白量的30%～40%。在病理情况下，髓鞘的崩解可释放MBP 进入脑脊液中；但当血脑屏障受到损伤时，则MBP 可被大量释放到血液中[34]。DNS 发生后白质髓鞘损伤并非立即开始，脱髓鞘改变为渐进性过程，在中毒后两个月左右达到高峰，而在更长的时间中髓鞘损伤得不到明显修复的印象[35]。髓鞘损伤后有一部分可溶的会被释放出来，而在髓鞘损伤的地方有神经元的二次损伤[36]。其颅脑受伤越严重，血液中MBP 物质含量也相对增加；因而有研究表明MBP 可作为评价中枢神经系统受损程度的指标[34]。MBP 是由神经元细胞和少突胶质细胞合成的碱性膜蛋白，有较高的神经组织特异性，当患者大脑屏障受到损伤时，MBP 会大量释放。有研究发现：迟发性脑病组脑脊液MBP 水平明显高于对照组和痊愈组[37]。在一项动物实验中认为该蛋白可作为预测迟发性脑病的生物学标志。研究表明MBP 可作诊断急性脱髓鞘的特异性指标，而脑蛋白广泛脱髓鞘是迟发型脑病的主要病理变化[38]。

6 总结

目前一氧化碳中毒发生迟发性脑病的机制并未明确，随着探究的不断深入，普遍认为多种发病机制可能参与其中；而与毒物接触的时间及患者年龄、基础疾病及行高压氧治疗时间的长短均与该疾病的发生密切相关、目前临床尚无可靠指标可预测迟发性脑病发生、而生物学标记物的测定无疑可为发病机制提供一定的依据、动态监测其数据变化可为患者的治疗及预后提供一定治疗指导。