凉血消风散及其组分治疗寻常型银屑病的研究进展

周婧媛，郝平生

(成都中医药大学，四川 成都)

0 引言

银屑病（psoriasis）是常见的慢性复发性炎症性皮肤病，病因与发病机制尚不清楚，其发病机制可能是一种免疫介导性疾病[1]。银屑病根据其临床表现可分为寻常型、关节病型、、脓疱型及红皮病型，其中寻常型占99%以上，其他类型多由寻常性银屑病转化而来[2]。寻常型银屑病主要病理特征为：表皮角化过度伴融合性角化不全、大量淋巴细胞浸润和广泛血管生成，其最主要的临床表现为散在的、边界清楚的鳞屑性红斑。据世界卫生组织（WHO）2016 年的报告，全国的银屑病患病率[3]在0.09%到11.43%之间，我国的发病率在近25 年间由0.12%增长至1.49%。因其易反复，范围广，严重影响患者的生活质量。寻常型银屑病发病机制复杂，目前治疗虽然有效，但尚未研制出能长期缓解的有效药物。近年来，凉血消风散对于寻常型银屑病的治疗有着多通路多靶点的优势，本文重点综述该方及其组分在寻常型银屑病中的作用机制，为银屑病的进一步研究提供思路。

1 银屑病的发病机制

1.1 中医对银屑病的病因、病机认识

中医将银屑病归为“白疕”范畴，由营血亏损，血热内蕴，化燥生风，肌肤失于濡养所致。艾儒棣[4]认为，营血亏虚是银屑病发病之本，“血热”为寻常型银屑病进行期的始动环节。治疗上，在清热凉血的同时不忘本虚，兼以滋阴养血，火郁发之。对寻常型银屑病患者进行证候分布的分析[5,6]，血热证是寻常型银屑病初期的主要证型。综上，寻常型银屑病以营血亏虚为本、血热内蕴为标。

1.2 西医对银屑病的病因、发病机制认识

现代医学对银屑病的发病机制尚未十分明确，近年来，随着人们对于银屑病同固有免疫与适应性免疫系统的研究和对靶向免疫系统的治疗的研究不断深入，人们认为银屑病与自身免疫密切相关。角质形成细胞（Keratinocytes，KCs）的异常增殖是银屑病发病的关键[7]，正常情况下，KCs 在基底层活跃增殖，生成早期KCs 分化标志物外皮蛋白（Involucrin，IVN），从棘层与颗粒层开始终末分化，分泌标志性角蛋白（Keratin，K），K1，K10，在角质层中失去细胞核而结束，此时的KCs 细胞与临近细胞相互交叠，排列有序，构成功能完整的皮肤屏障，而银屑病皮损中，晚期分化标志物半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）-14、K1、K10 下调，早期分化标志物IVN、K6、K16、K17 上调[8]，这些均提示银屑病中KCs 过度角化伴角化不全。同时，异常增殖的KCs 在固有免疫阶段与其他免疫细胞作用，导致了大量抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMPs）的生成[9]，AMPs 又影响DCs 与T 细胞介导银屑病的炎症过程[10,11]。

2 凉血消风散的研究进展

加味凉血消风散是四川省中医院皮肤科艾儒棣教授总结治疗白疕血热证（银屑病进行期）的临床经验方。君药水牛角清热凉血解毒。臣药生地黄、牡丹皮、连翘、白花蛇舌草同用凉血、养血、活血、逐风、解毒以助君药。佐以龙骨、合欢皮安神止痒，桑叶、僵蚕火郁发之，女贞子、墨旱莲滋阴凉血。全方共奏清热凉血、滋阴养血、火郁发之之效。临床应用于银屑病进行期，减轻银屑病皮损、抗炎、诱导细胞凋亡方面疗效显著[12-14]。

3 凉血消风散防治寻常型银屑病的作用机制

营血亏损，血热内蕴，化燥生风，肌肤失于濡养是寻常型银屑病发生发展的重要病机，因此，清热凉血、滋阴养血兼火郁发之是其主要治则。以清热凉血为主的凉血消风散虽针对血热证，但紧扣“本虚标实”的病机特点，以滋阴养血而固本，以清热、解毒、凉血而祛邪，尤其方中应用解表之药，加强透邪达表之功，能有效减轻寻常型银屑病患者的皮损。本文整理相关文献，综述凉血消风散治疗寻常型银屑病的免疫学机制。

3.1 诱导KCs 细胞凋亡

KCs 过度角化伴角化不全，被认为是银屑病主要的发病机制。经历了在基底层活跃增殖，棘层、颗粒层开始终末分化，在角质层失去细胞核这一完整分化周期的KCs 细胞是构成功能正常的皮肤屏障的重要基础。而在银屑病中，由于多种炎性刺激因素，导致细胞凋亡失调，KCs 在基底层大量增殖，由于细胞核被保留，在角质层中的KCs 表现为角化不全。形成了银屑病病理学特征：KCs过度角化伴角化不全。

增殖细胞核抗原（ PCNA ）首次在系统性红斑狼疮患者血清中发现[15]，被认为与细胞分化密切相关，因其在增殖细胞中阳性表达，在静止细胞中阴性表达，故是反应增殖状态的良好指标[16]。有研究表明，银屑病患者皮损中PCNA 表达上调，经治疗后PCNA水平下调[17]。郝平生团队[18]证实，由5%心得安诱导的豚鼠银屑病模型中PCNA 呈高表达状态，经凉血消风散治疗后PCNA 水平明显降低。

B 淋巴细胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2）、肿瘤抑制基因53（tumor protein 53，p-53）是与寻常型银屑病中细胞凋亡密切相的因子[19]。blc-2 被认为是抑制凋亡的基因，其通过调节线粒体膜的通透性，以调节促凋亡因子活性，进而抑制凋亡。p53 则使细胞停于G1 期，以促进凋亡。因在寻常型银屑病中p53 低表达，bcl-2 高表达存在细胞凋亡被抑制[20,21]，经凉血消风散治疗后，患者抑凋亡基因bcl-2 下调，促凋亡基因p53 上调[12]，以诱导细胞凋亡。

JAK/STAT 通路被认为与银屑病进展中的细胞凋亡[22,23]、炎细胞浸润[24]及新生血管生成[25]关系密切，JAK3 是JAK 家族成员之一，与其他成员不同，JAK3 主要分布在活化的T 细胞、B 细胞、淋巴细胞中[26]，在银屑病进程中JAK3 呈高表达[27]。维A 酸[28]、凉血解毒类中药青黛的主要成分靛玉红[24]，可以通过降低JAK3的表达而减轻银屑病的皮损。STAT3 的异常活化被证实在促进细胞增殖、抑制细胞凋亡中起重要作用[29,30]，且研究表明，在银屑病小鼠模型中STAT3 呈高表达[31,32]。张亚楠[12]认为，凉血消风散通过下调JAK3、STAT3 水平从而抑制JAK/STAT 通路活性，进而上调p53、下调bcl-2 诱导细胞凋亡，达到治疗银屑病的目的。

3.2 调控T 细胞抑制免疫

有学者[33]在不影响KCs 的前提下，运用DAB389IL-2 试剂抑制了T 细胞活化，从而达到减轻皮损，治疗银屑病的目的。除了内部KCs 异常增殖时过表达的AMPs、白细胞介素（Interleukin，IL）-6 等细胞因子，其他外部抗原刺激也可活化与募集T 细胞，被活化的T 细胞又分泌干扰素（Interferon，IFN）-γ、IL-22 及肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor， TNF）等炎症因子作用于KCs，产生免疫级联放大反应，使炎症回路被不断的稳定、增强。

正常皮肤中 CD4+ T 细胞主要定位于真皮层，初始T 细胞即Th0 受到IFN-γ 和IL-12 刺激引发Th1 分化表达 IFN-γ、TNF-α与IL-2，介导局部炎症相关的免疫应答。Th0 受IL-4 细胞刺激引发Th2 细胞分化，表达IL-4、IL-5、IL-6、IL-10。转化生长 因子（Transforming growth factor，TGF） -β、IL-6 刺 激Th0 分 化 为Th17，表达IL-17、IL-22、IL-23。若仅在TGF-β 刺激下，Th0 分化为调节性T 细胞（regulatory T cells，Tregs），表达TGF-β、IL-10等细胞因子。

研究表明[34]，银屑病患者皮损处CD4+T 细胞上清液中存在过表达的IFN-γ、TNF-α 等，其刺激KCs，表达趋化因子，使淋巴细胞向炎症部位募集[35]。此外IFN-γ 通过JAK/STAT 通路上调STAT1，促进核转位，使信号转导至细胞核内，从而影响K17 基因的转录，进而使基底层以上的开始进入终末分化的KCs 表达K17[36]。T-bet[39]在Th1 细胞的分化中扮演重要角色，IFN-γ 激活STAT1，进而激活细胞内的 T-bet。TNF-α 除了，在真皮内炎性细胞向表皮内浸润过程中为中性粒细胞与淋巴细胞提供粘附位、促进白细胞向炎症部位渗出、促进上皮细胞和成纤维细胞的生长和诱导T 细胞表达血管内表皮细胞生长因子（VEGF mRNA）外还与肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）结合引起细胞凋亡[37]。实验结果表明，凉血消风散能下调IFN-γ[13]、TNF-α[35]、TNFR1[14]水平，减轻银屑病皮损，发挥治疗作用。

随着新的Th 细胞亚群在自身免疫性炎症脑脊髓膜炎小鼠模型中被发现，Th17 细胞被认为在银屑病中起着核心作用[38]。TGF-β、IL-6 刺激Th0 分化为Th17，表达IL-17、IL-22、IL-23。银屑病患者皮损组织处有大量Th17 细胞浸润[39]，在CD4+Th 细胞中比例在49%～93%，Th17 分泌细胞因子与TNF 作用，激活STAT1，诱导KCs 分泌促炎因子。陈辉秀[13]认为IL-22 与IL-23单独或协同激活STAT3，影响调控凋亡的基因，使其表达异常，同时促进IL-22 及IL-23 等细胞因子产生，从而维持甚至放大银屑病的慢性炎症。且寻常型银屑病患者经凉血消风散治疗后IL-6、IL-22、IL-23 表达降低。此外，凉血消风散通过作用于Notch 信号通路，降低Notch1、Hes-1 的表达，均证实凉血消风散通过调控T 细胞表达抑制免疫，从而抑制局部炎症达到减轻皮损，治疗寻常型银屑病的目的。

4 凉血消风散组分对寻常型银屑病治疗作用

4.1 抑制炎症作用

研究发现，牡丹皮有效成分能够抑制前列腺素的合成、降低炎症组织的通透性，可在不影响体液免疫功能的前提下发挥抗炎作用。桑叶、连翘可降低小鼠腹腔毛细血管通透性，对炎症有拮抗作用。墨旱莲对急、慢性炎症有抑制作用，僵蚕提取物、女贞子、甘草有一定的抗炎抑菌功效。

4.2 镇静催眠作用

现代药理研究发现，水牛角能协助戊巴比妥钠延长小鼠睡眠时间，且有解热、镇静、抗惊厥的作用[41]。生地黄延长环己戊巴比妥的睡眠时间，抑制小鼠由于咖啡因或自主活动而引起的亢奋，对中枢具有抑制作用[42]。龙骨除了延长戊巴比妥小鼠的睡眠时间外，还能缩短其入睡时间，起到镇静安神作用[43]，研究证实，僵蚕对于小鼠具有催眠作用[44]，白花蛇舌草在镇静、催眠、镇痛方面也有一定的作用。

4.3 抗焦虑抗抑郁作用

实验证实，合欢皮通过改变五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）1A 受体能发挥抗焦虑、抗抑郁的作用[45]。

5 小结

综上所述，中药复方凉血消风散及其相关组分能降低KCs 的异常增殖、诱导细胞凋亡，调控T 淋巴细胞表达、调整免疫功能，抗炎，来减轻银屑病皮损，且通过镇静催眠、抗焦虑作用来减轻患者心理负担，协同作用于寻常型银屑病的恢复。目前RNA 病毒的感染被人们认为可能是银屑病发病的起始因素，从而认为感染、免疫反应与其炎症过程密切相关，对应的免疫靶向药物取得了一定的成效。然而，Tregs 等许多免疫细胞亚群在银屑病中的具体作用机制仍未阐明，有待进一步的探究。