糖皮质激素在脑水肿中的应用价值

李佳，陈卫银

（成都中医药大学附属医院，四川 成都）

0 引言

脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因素的反应。可致颅内高压，损伤脑组织，严重时可因脑疝形成致患者迅速死亡。糖皮质激素（glucocorticoid,GC）是由肾上腺皮质束带状细胞合成和分泌的具有强大抗感染、抗毒、抗过敏等作用的激素, 临床作用广泛。目前已有不少临床医生将GC应用于脑水肿治疗。

1 脑水肿的分类与药物治疗

脑水肿是由多种物理损伤、生化改变等因素共同作用而导致的脑组织继发性病理生理过程。患者主要表现为脑组织内水分增多，脑体积增大，可导致颅内压增高、脑中线移位等，严重时可导致脑疝甚至死亡。根据发生机制及分布特点，国际上将脑水肿分为血管源性脑水肿，细胞毒性脑水肿，间质性脑水肿和渗透压性脑水肿4种类型，若2种及以上脑水肿同时存在则称之为混合型脑水肿[1]。其中血管源性脑水肿是脑水肿的最常见类型，见于感染、脑血管病、脑外伤和肿瘤。脑水肿起病急，进展快，是致死致残的重要原因之一，常需紧急处理。理想的脱水剂应具备的条件是：（1）作用迅速、降压持久、应用方便;（2）药物不进入脑细胞内，以免引起颅内压再度增高，即所谓“反跳”现象;（3）药物能迅速经肾脏排出而产生良好的利尿作用;（4）无毒性，便于长期、反复、大量应用;（5）对血脑屏障和脑白质有选择性治疗作用的对因药物[2]。临床上用于治疗脑水肿的药物主要包括脱水剂、利尿剂、糖皮质激素、钙离子拮抗剂、自由基清除剂、水通道蛋白4抑制剂、阿片受体拮抗剂及中医药等[3]。

2 糖皮质激素的生理药理效应及作用机理

GC包括皮质酮、可的松和氢化可的松等;经过对天然皮质激素的化学结构进行改造，人工也合成了一些疗效好、不良反应少的皮质激素，如泼尼松、地塞米松和氟轻松等.GC有广泛的生理和药理效应，包括：（1）糖、蛋白质和脂肪代谢，可升高血糖，促进蛋白质分解，抑制合成，导致负氮平衡;引起腹、面、背、臀部脂肪分布增加，四肢脂肪分解，导致向心性肥胖。（2）多方面抗炎作用，包括阻抑促炎基因级联反应，激活抗炎基因级联反应，减少炎症病灶周围免疫活性细胞，减轻血管扩张，稳定溶酶体膜，抑制吞噬作用，减轻炎性前列腺素等炎性介质的产生。（3）抗过敏，免疫抑制，抗微生物毒素以及对间叶组织、血液系统、骨骼和中枢神经系统的作用等[4]。其中抗炎作用主要通过与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）结合来实现。GR主要存在于细胞浆中，与GC结合后，能快速进入到细核内，通过多种通路发挥抗炎作用。其主要作用机制包括直接的转录过程调节，干扰其它转录因子的作用等。是临床广泛用于治疗各种炎性疾病和抗应激的药物。

3 糖皮质激素在脑水肿中“正面”应用

GC能够对血管通透性起作用，因此对患者的脑水肿症状有显著的改善作用，同时能够减少炎性递质的形成[5]。既往动物实验表明GC具有抗炎、减轻脑水肿、保护血脑屏障等作用[6]。

3.1 围手术期

在2017版肾上腺糖皮质激素围手术期应用专家共识指出GCs可减轻脑毛细血管通透性，抑制抗利尿激素的分泌，增加肾血流量使肾小球滤过率增加，主要用于血管源性脑水肿，减轻脑水肿程度和缓解颅内高压症状，减缓脑水肿的发展。一般首剂采用大剂量甲泼尼龙30mg/kg，之后以低剂量（20～40mg/24h）维持3～5d后停药。指南同时指出缺血性和创伤性脑水肿虽有使用GCs的报告，但缺乏实验结果和循证医学证据支持，未证实细胞源性脑水肿使用GCs的临床效应[4]。

3.2 创伤后脑损伤

方俊、姜勇亮[7]等人通过大鼠研究证实GC可以减轻脑水肿，降低创伤后脑组织AQP-4的表达及脑损伤。其作用机制可能与抑制P38、MAKP-1激活、降低下游AQP-4的表达有关。但是GC对脑创伤后P38、MAPK-1及AQP-4表达的调节作用不具有量效关系。高鹏[8]在对50名外伤性脑水肿患者观察中证实开颅手术后经地塞米松联合甲泼尼龙琥珀酸钠治疗, 能有效改善患者脑水肿和神经功能。郭荣江[9]认为在颅脑外伤的临床治疗中应用GC能够显著改善患者的脑水肿状况, 但患者的血糖水平有一定的上升, 因此在患者的临床应用治疗中GC要酌情使用。

3.3 迟发性脑水肿

向定朝,董吉荣[10]等人对8例颅脑手术后迟发性脑水肿患者研究证实对于严重的迟发性脑水肿使用GC治疗，也可有效地缓解临床症状，促进患者恢复。这与赵英民[11]研究的结果一致。林茵[12]在回顾分析13例经GC治疗的脑出血后迟发性脑水肿患者的临床资料中发现，使用小剂量GC（5例给予地塞米松10 mg，8例给予甲基强的松龙40 mg或80 mg）对脑出血迟发性脑水肿有明显的治疗作用, 无严重不良反应。

3.4 脑瘤相关的血管性水肿

冯荣亮[13]通过对40例伽玛刀放疗后出现肿瘤周围血管源性脑水肿的脑肿瘤患者进行观察，认为使用甲基强的松龙后中枢神经系统内产生非特异性免疫抑制作用,组织炎症及水肿的发生有所缓解;免疫功能经免疫介质发生改变,鞘内Ig G合成下降,脑脊液Ig G寡克隆带浓度逐渐消失,T淋巴细胞减少;促使血-脑脊液屏障稳定,有害因子及免疫活性细胞无法侵袭中枢神经;脱髓鞘程度降低,传导功能获得改善;进一步促使微循环灌注改善局部血流量有所增加;溶酶体膜得以稳定,对神经元具有保护作用。

3.5 结核性脑膜炎

张晓东,李晶超[14]通过对107例结核性脑膜炎患者随机分为观察组和对照组，观察组在对照组基础上给予GC治疗，试验结果证明GC与四联抗结核药物联合应用有利于促进血脑屏障损伤修复, 减轻脑水肿、减轻脑细胞坏死, 不良反应少.刘杰[15]在临床上亦得出类似结论，GC与四联抗结核方案联合治疗老年结核性脑膜炎，可有效弥补四联抗结核药物在脑细胞水肿程度及后遗症方面的不足，进一步改善患者脑脊液微环境，促进患者康复。

3.6 其他

张虎庭,罗赛华[16]等人临床研究发现神经介入联合局部使用地塞米松可以减轻病灶局部水肿程度,且临床试验表明没有增加患者肺部感染、糖尿病、消化道出血等并发症的风险, 且无增加缺血再灌注损伤, 如出血转化、突破再灌注等的风险。蔡伦[17]在激素冲击疗法治疗放射性脑水肿研究中证实甲基强地松龙在对头痛呕吐等颅内高压临床症状的缓解上有明显优势。

4 糖皮质激素的“负面”影响

自1954年应用激素于脑血管病以来, 一直争议很多。临床和动物实验持否定态度的不少, 脱水效果有限, 且易引发应激性溃疡并发大出血, 而且增加感染机会, 还有证据表明，GC有可能加重损伤。GC可影响手术切口的愈合，有水钠储留、向心性肥胖、胃溃疡穿孔、加重活动性出血等副作用[2]。赵英明在临床使用小剂量GC治疗脑出血迟发性脑水肿中,发现部分病例出现发热、恶心、呕吐、腹胀、心悸、气短等不良反应，给予对症处理(补充电解质、给予降压、降糖药物)后电解质、血压、血糖基本恢复正常,停药后症状消失[11]。也有国外学者认为GC治疗缺血性脑卒中或脑出血的效果不显著[18]。综合国内外资料, 众多临床医生在激素改善脑水肿及清除氧自由基, 改善脑灌注及神经系统后遗症和降低病死率等方面意见不统一，考虑到激素的副作用，及脑水肿的多样治疗方案，临床上使用GC治疗脑水肿需更加慎重。

5 小结

GC的临床应用有如一把“双刃剑”,一方面可以作为神经系统疾病的辅助治疗手段,有效改善疾病预后并降低死亡率;另一方面如过量或长期应用GC,可致多种不良反应和并发症发生,甚至危及生命。脑水肿作为神经系统常见症，若不积极处理或治疗不当，可导致脑疝等危急重症。脑水肿的治疗方法多样，激素越来越多的应用于脑水肿的治疗，虽然目前一直争议很多，临床和动物实验持否定态度的也不少，但总体研究证明，小剂量、短期使用GC，积极预防并发症，临床治疗上利大于弊。生命重于一切。我们应严格掌握激素使用指征，注意其禁忌症和不良反应，如类固醇制剂有抑制成纤维细胞生成的作用。故可影响手术切口的愈合。对重症高血压病和胃溃疡或活动性出血者，如病情危重时可短期使用，否则禁止使用[19]。我们应仔细评估患者病情，选择最合理的治疗方案，对患者负责。