阴道微生态与人乳头瘤病毒感染及宫颈病变相关性研究进展

张建宏，杨冰

（桂林医学院附属医院妇产科，广西 桂林）

0 引言

宫颈癌是常见的女性恶性肿瘤，据2018年美国癌症学会（ACS）最新统计数据显示，其发病率（6.6%）和死亡率（7.5%）[1]居全球女性恶性肿瘤的第四位。我国的统计数据显示，宫颈癌每年新发病例达13.15万，死亡人数5.3万，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%[2]。近来由于宫颈病变三阶梯诊断原则普遍推广，宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的检出率逐渐增加。研究表明持续的HR-HPV感染是宫颈上皮内瘤变及宫颈癌发生的必要条件[3]，但大部分宫颈细胞感染的HPV会被人体的自身免疫系统所清除，只有5%～10%的女性由于自身免疫或其他因素无法清除HPV，导致了HPV持续感染。随着对宫颈病变及HPV感染研究的逐渐深入，阴道微生态的变化与宫颈HR-HPV持续感染及宫颈病变间有较明确的相关性[4]，但作用机制尚不明确，由于研究对象、数量及方法的不同，阴道微生态与HPV感染及宫颈病变的关系仍存在争议。本文就目前关于阴道微生态与HPV感染及宫颈病变相关的研究进行阐述。

1 正常的阴道微生态与微生态失衡

女性阴道是一个独特、动态且相对稳定的体系,主要由阴道微生物群、宿主内分泌系统、阴道解剖结构及阴道局部免疫系统共同组成。同时阴道也是一个开放性腔道，微生物群种类繁多，包括革兰阳性需氧菌和兼性厌氧菌、革兰阴性需氧菌和兼性厌氧菌、专性厌氧菌、以及其它如支原体、假丝酵母菌等[5]，这些微生物与宿主阴道间相互依赖、相互制约。正常阴道微生态中，厌氧菌与需氧菌的比例为10:1[6]，乳酸杆菌作为优势杆菌主要通过以下几个方面维持着阴道微生态的平衡：①将阴道细胞内的单糖分解转化为乳酸，维持阴道正常酸性环境，即pH＜4.5；②分泌H2O2、细菌素及其他抗微生物因子，进而抑制或杀灭致病微生物；③通过竞争排斥机制阻止其它致病微生物黏附于阴道上皮细胞，进而维持阴道微生态平衡。此外阴道自身黏膜免疫系统和阴道分泌物中的黏液共同发挥免疫调节作用，对维持阴道微生态的平衡也起到一定作用。阴道微生态失衡是指：在外界因素的影响下，正常微生物之间及正常微生物群与其宿主之间的微生态由生理性组合转变为病理性组合，包括菌群失调、定位转移、血行感染、易位病灶、宿主转换等形式。其中菌群失调是最常见的一种微生态失衡形式，即阴道内的优势菌群乳酸杆菌大量减少,乳酸产生减少,阴道的pH值上升, 阴道对病原菌的抵抗力降低,进而导致了各种阴道炎的发生，同时也为HR-HPV的侵袭和繁殖提供了便利。

2 人乳头瘤病毒与宫颈病变

宫颈病变的发生是一个多步骤、多因素共同调控的复杂生物学过程，主要指子宫颈部位发生的各种病理生理变化，包括炎症、感染、损伤、癌前病变、肿瘤等，其中癌变是最严重的病变。宫颈癌仍是全球第三大常见的癌症，也是导致女性癌症相关死亡的第四大原因[7-8]。流行病学调查结果显示，全球每年新发宫颈癌病例为48.5万例，其中有23.6万例死亡[9]。在我国，宫颈癌每年新发病例达13.15万例，死亡人数达5.3万例，约占全部女性恶性肿瘤死亡人数的18.4%[2]。由于子宫颈癌患者往往在早期无明显的症状及体征，很容易被忽略及误诊，因此宫颈癌的防治仍是需要关注的重点。过去十年，随着宫颈细胞学检查被广泛用于宫颈癌及癌前病变的检测，宫颈癌得以早期诊断及治疗，癌症的相关死亡风险也有所降低[10]。研究已证实，宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒感染、多个性伴侣、吸烟、性生活过早（＜16岁）、性传播疾病、口服避孕药、免疫抑制等多个因素有关，其中高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染是宫颈癌及癌前病变发生发展的主要原因[11]。人乳头瘤病毒（HPV）是一种双链脱氧核苷酸病毒，已知的共有160多个型别，其中高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus, HR-HPV)感染，如HPV16、18、31、33、58等型别与宫颈癌及宫颈癌前病变的发生密切相关。HR-HPV主要的致病机制是产生病毒癌蛋白，其中的E6和E7分别作用于宿主细胞的抑癌基因p53和Rb，使得抑癌基因失活甚或降解，进而通过一系列的分子事件导致癌变。宫颈癌的发生一般要经历三个阶段，即持续的HPV感染、宫颈癌前病变、宫颈癌。研究已证实从HPV持续感染进展至宫颈癌大约需要经过10-15年的时间。虽然HPV感染的人数很多，但90% 的HPV感染为一过性，仅1%持续感染并维持在较高水平，最终导致宫颈癌的发生[12]。

3 阴道菌群失衡与人乳头瘤病毒感染及宫颈病变的关系

正常的阴道微生态在预防女性生殖道感染中起着不可或缺的作用，阴道微生态的改变与宫颈病变的发展有着密不可分的关系。研究发现，HPV阳性的女性阴道微生物种类比HPV阴性的女性更丰富，阴道微生态菌群失衡可能是HPV感染的协同因素。

3.1 细菌性阴道病与人乳头瘤病毒感染及宫颈病变

正常阴道菌群以乳酸杆菌占优势，若产生H2O2的乳酸杆菌减少，阴道PH值升高，阴道微生态失衡，则其他微生物大量繁殖，阴道内出现大量稀薄带有鱼腥臭味的分泌物，这种由阴道内正常菌群失调导致混合细菌感染引起的疾病称之为细菌性阴道病（bacterial vaginosis,BV）。目前研究认为BV与HPV感染及宫颈病变间具有明确的相关性。田慧慧[12]等人通过一项队列研究得出了BV可以增加HPV感染及宫颈上皮内瘤变患病率的结论，而Lv[13]等人通过常规方法分别检测了HPV阴性组和HPV阳性组女性阴道分泌物中BV的感染情况，结果显示在HR- HPV阳性的女性中，BV占20.5%，而在HR- hpv阴性的女性中， BV的阳性率为7.0%，证实了BV与HPV感染具有相关性，这与Zhang[14]、Pushpa Sodhani[15]等人得出的研究结果一致。但究竟是BV感染导致阴道微生态失衡从而增加了HPV感染及宫颈病变的患病率，还是HPV感染使得阴道微生态发生变化导致了BV感染的发生，或是两者之间相互依赖相互促进同时发生感染，目前仍无明确定论。在临床工作中我们需要加强妇女阴道微生态及HPV感染的检测，并对BV感染进行积极治疗和定期随访，以求明确两者发生的先后顺序，进而可以通过简单的阴道微生态检测更好的预测防治HPV感染，减少宫颈病变的发生。

3.2 滴虫性阴道炎与HPV感染及宫颈病变的关系

滴虫性阴道炎（trichomonalvaginitis，TV）是由阴道毛滴虫引起常见阴道炎症，也是常见的性传播疾病。滴虫能消耗或吞噬阴道上皮细胞内的糖原，阻碍乳酸形成，导致阴道PH值升高，同时滴虫可以消耗氧，使阴道成为厌氧环境，厌氧菌大量繁殖。滴虫不仅寄生于阴道，还常侵入尿道、膀胱等引起泌尿系的感染。目前关于滴虫性阴道炎与HPV感染及宫颈病变是否具有相关性研究结论存在争议。罗秀清[16]等人通过对门诊710例同时行HPV感染检查和阴道微生态检测的患者进行回顾性分析后得出结论，TV患者的HPV感染率与正常阴道微生态患者相比无明显统计学差异，这与孟龄婷[17]等人得出的结论一致。而李东燕、郝敏[18]等人则研究发现滴虫性阴道炎可以增加HR-HPV感染的发生率。滴虫性阴道炎与HPV感染及宫颈病变发生是否具有相关性仍存在争议，临床研究结果存在差异可能是由于研究样本量少、研究对象及方法不同所致，因此要明确滴虫性阴道炎与HPV感染及宫颈病变间是否具有相关性仍需大量临床的检测证实。

3.3 解脲支原体、沙眼衣原体与HPV感染及宫颈病变的关系

解脲支原体（Ureaplasmaurealyticum，UU),是寄生于女性泌尿生殖道较为常见的一种条件致病性微生物，是引起女性非淋菌性阴道炎、尿道炎及盆腔炎的主要病原体。沙眼衣原体(Chlamydia trachomatics,CT)是一种严格的胞内寄生病原体,与解脲支原体、人乳头瘤病毒一样，都是常见的性传播疾病病原体。Liang等[19]检索了2000年1月至2017年12月关于阴道微生态与HPV感染和CIN相关的文章，并进行了一项meta分析，其中有三篇文章分析了UU与HPV感染的关系，各研究结果虽有不同，但综合研究结果显示OR值为1.35,95% CI为1.20-1.51,P＜0.05；有五项研究分析了CT和HPV感染之间的关系，结果显示HPV阳性组CT检出率为5.9% (225/3821)，HPV阴性组为CT检出率为2.8%(196/6982)，在统计学上有显著的相关性，即研究结论为UU、CT与HPV感染具有相关性。陈娜[20]、钟汇[21]等人通过临床病例对照研究分析了解脲支原体和HR-HPV感染及宫颈病变间的相关性，结果显示UU对HPV感染及宫颈病变的发生具有协同作用。Lv[17]、林丽[22]等人通过研究得出UU、CT是HPV感染的危险因素，但均未描述UU、CT及宫颈病变间是否存在相关性。王玫等[23]通过PCR技术检测了186例CIN患者宫颈分泌物UU、CT的感染情况，与正常者相比，CIN组CT的感染率明显升高，差异显著(P＜0.05)，但UU感染在两组中无明显差异(P＞0.05)，从而得出了CIN的发病可能与CT感染有关，而与UU感染无明显相关。综合上诉所有研究结果，虽有些许差异，但仍可以发现UU、CT与 HPV感染之间是存在较明确的相关性，与宫颈病变间是否存在联系仍需进一步探讨。临床工作中可以加强对阴道分泌物UU、CT感染进行检测，若提示存在UU、CT感染，应高度警惕是否合并HPV感染，并对UU、CT感染进行积极干预，可能会对HPV感染起到预防作用进而降低宫颈病变的发生率，不过仍有待临床实践进一步证实。

3.4 外阴阴道假丝酵母菌病与HPV感染及宫颈病变的关系

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginalcandidiasis，VVC）曾被称为念珠菌性阴道炎、霉菌性阴道炎，是由机会致病菌假丝酵母菌所引起。目前对于VVC与HPV感染及宫颈病变间的是否存在相关性存在较大争议。林丽等[22]回顾性分析了HPV阳性组和阴性组的阴道微生态，结果得出HPV阳性组霉菌的检出率高于HPV阴性组，但P值＞0.05，无明显统计学差异，与罗秀清[16]等人的研究结果一致。而Liang等[19]进行的meta分析中共纳入了五项关于VVC和HPV感染关系的研究，结果显示HPV阳性组的VVC检出率为6.7% (93/1380)，HPV阴性组的VVC检出率为4.1%(305/7480)，OR值为0.63,95% CI为0.49-0.82,P＜0.05，两者有统计学意义；张雪芳等[24]检索了国内外关于阴道微生态与HPV感染相关的文章进行meta分析，总计纳入了2010年至2018年共20 篇文章，其中有19个研究报道了VVC与HPV感染的关系，合并OR值为1.54，95%CI为1.12-2.12，P＜0.05，与Liang等[19]得出的研究结论一致，即认为VVC与HPV感染间具有相关性。关于VVC与HPV感染及宫颈病变相关的临床研究不少，但由于研究样本对象、方法的差异、研究样本量的不同， VVC和HPV感染及宫颈病变是否具有相关性仍无明确定论，在临床工作中仍需加强阴道微生态中VVC的检测，以求通过大量临床研究明确两者间的联系。

综合上诉研究我们可以发现，阴道微生态与宫颈HRHPV感染及宫颈病变间存在着较明确的联系。虽然有些结论尚存在争议，并且对于阴道微生态与HPV感染间的作用机制尚不明确，可能与阴道微生态中的优势菌群乳酸杆菌异常有关，但积极治疗各种阴道细菌感染引起的阴道炎，维持阴道微生态的平衡，可能会减少HPV感染，为预防和降低HR-HPV感染及宫颈病变发生提供新的临床思路，阴道微生态与HPV感染及宫颈病变间作用机制也值得进一步探索。