基于SEER数据库脊柱骨肉瘤预后预测模型列线图的建立

徐 仑 程 默 严望军

骨肉瘤是一种恶性的原发性骨肿瘤，预后差，常早期发生转移。骨肉瘤发病年龄呈双峰分布，好发于青少年，在老年人群中也较多见[1]。骨肉瘤是最常见的原发性骨肿瘤之一，同时也是最常见的原发性脊柱肉瘤。约3%～5%的骨肉瘤发生于脊柱，占所有原发性脊柱肿瘤的3%～15%[2～4]。在原发性脊柱骨肉瘤中，胸腰椎较颈椎和骶椎更为好发，常见椎体受累，也可侵犯椎弓根等后部结构或累及临近节段椎体[5,6]。由于脊柱骨肉瘤邻近大血管、神经等重要结构，肿瘤可能局部侵犯这些结构造成破坏，并很难达到根治性切除，限制了外科治疗的开展。目前认为手术加新辅助化疗的疗法是治疗脊柱骨肉瘤的有效方案[7]。由于原发性脊柱骨肉瘤较为罕见，对于这种疾病的了解限于病例报道和对照研究。

美国国立癌症研究所的监测、流行病学和结果(SEER)数据库从美国约28%的人口中收集癌症患者的发生率和生存数据，提供了丰富而较为可靠的脊柱骨肉瘤患者临床数据[8]。本研究利用SEER数据库中的癌症患者样本数据构建原发性脊柱骨肉瘤患者的预后模型并绘制列线图，以预测脊柱骨肉瘤的3年和5年总生存率(overallsurvival, OS)。

资料与方法

1.数据来源：SEER数据库中收集了自1973年以来涵盖美国18个不同地区约28%人口的癌症病例数据。数据库中包含有关肿瘤原发部位，组织学，诊断时间以及包括手术和放射疗法在内的治疗方案和死亡年份等信息。使用SEER*Stat 8.3.6软件提取数据集SEER 18 Regs Custom Data (with additional treatment fields)中的患者数据。

2.纳入、排除标准：(1)纳入标准：①诊断为骨肉瘤的病例[国际肿瘤疾病分类(ICD-O)：9180、9181、9182、9183、9184、9185、9186、9187、9192、9193、9194、9200]；②肿瘤发生部位为脊柱、骶骨、尾骨等部位(C41.2、C41.4)。(2)排除标准：①手术方式未知的病例；②放疗与化疗情况未知的病例；③第6版美国癌症委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期不详的病例；④肿瘤分级、种族、性别不详的病例。

3.研究变量：从SEER数据库中提取的协变量包括年龄、种族(黑色人种、白色人种、其他种族)、性别、婚姻状况(单身、已婚)、肿瘤原发部位、AJCC分期(6th)、肿瘤分级(Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级)、生存时间(月)、存活状态、手术以及放化疗情况。通过X-tile软件确定年龄的最佳临界值(图1)为20岁和60岁[9]。SEER数据库中的手术代码在不同的时间段有所不同，为获得所有时间段的手术情况，人为构建了一个变量：①未手术(早于1998年的手术代码：00；1998年后的手术代码：00)；②次全切除术(早于1998年的手术代码：10、20；1998年后的手术代码：19、25、26)；③根治性切除术(早于1998年的手术代码：30、40、50；1998年后的手术代码：30、40、41、50、52、53、54)。经过筛选，总共将273例符合标准的脊柱骨肉瘤患者纳入本研究。

图1 X-tile软件分析患者年龄最佳截断值A.横轴将年龄从低到高排列，纵轴将年龄从高到低排列，三角形各色块代表所有可能的年龄截断值；B.直方图显示年龄的最佳截断值为20岁及60岁；C.生存分析显示按照截断值进行的年龄分组预后差异有统计学意义

4.统计学方法：通过单因素和多因素的COX比例风险回顾模型确定与原发性脊柱骨肉瘤患者总生存率有关的独立危险因素，纳入相关因素将患者分为高风险组与低风险组并绘制生存曲线。绘制3年和5年总生存率的列线图。对列线图进行了内部验证，使用C指数(C-index)评估列线图性能，C指数范围在0.5～1.0，C指数越接近1.0代表模型可信度越高[10]。并绘制校准图以比较预测生存率与观察到的生存率的一致性。以上步骤通过R(3.6.1版本)软件及RMS程序包分析完成。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.患者人口统计学与临床病理学特征：最终纳入研究的273例患者诊断时间为2004～2015年。其中男性118例(49.79%)，女性119例(50.21%)，男女性别比例持平。白色人种占比最多，达181例(76.37%)。肿瘤分级中恶性程度者居多，Ⅲ级与Ⅳ级者分别为77例(32.49%)和140例(59.07%)。超过一半的患者接受了手术治疗，未接受手术的患者有100例(42.19%)。共172例(72.57%)患者接受了化疗，而接受放射治疗的患者较少，共59例(24.89%)。研究队列中患者中位随访时间为16个月，详见表1。

表1 患者人口统计学与临床病理学特征与单变量分析结果 (n=237)

2.影响总生存率的预后因素：使用COX回归模型进行单变量和多变量分析。在单变量分析中，未发现与脊柱骨肉瘤总生存率显著相关的因素(表1)。在查阅相关文献后，确定了纳入多因素COX回归分析的变量(年龄、肿瘤转移情况、手术情况、原发部位、肿瘤分级、放疗及化疗情况)，年龄、肿瘤转移情况和化疗是影响脊柱骨肉瘤总生存率的独立危险因素(表2)[11～15]。

表2 患者多变量COX比例风险回归模型分析结果

3.绘制列线图与验证：基于建立的多因素COX回归模型，使用R软件绘制预测脊柱骨肉瘤患者3年和5年总生存率的列线图(图2)。列线图中不同变量轴上的每个变量值向上垂直投射，即可在最上方的标尺中得出变量值对应的点数。不同变量的点数相加得到总点数，在总点数标尺上垂直向下投射即可获得患者的3年和5年总生存率的预测值。在内部验证中，C指数为0.677(95% CI：0.643～0.711)。绘制了3年与5年生存率的ROC曲线，计算曲线下面积(area under ROC curve，AUC)分别为0.645与0.737(图3)，校准图显示预测生存率和观测生存率有良好的一致性(图4)。

图2 预测脊柱骨肉瘤患者3年及5年生存率的列线图列线图中不同变量轴上的每个变量值向上垂直投射，即可在最上方的标尺中得出变量值对应的点数。不同变量的点数相加得到总点数，在总点数标尺上垂直向下投射即可获得患者的3年和5年总生存率的预测值。*转移程度采用第6版AJCC分期系统

图3 基于列线图绘制的预测3年与5年总生存率的ROC曲线A.3年生存率ROC曲线；B.5年生存率ROC曲线

图4 列线图预测3年及5年总生存率的校准图A.预测3年总生存率；B.预测5年总生存率

讨 论

骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤之一，约占骨原发性恶性肿瘤的20%。骨肉瘤常见于四肢，而在脊柱少见。脊柱骨肉瘤约占脊柱原发肿瘤的3%～15%[2,16,17]。脊柱骨肉瘤通常可导致疼痛，疼痛甚至会影响患者正常睡眠。由于肿瘤可累及椎管，约2/3的患者会出现神经系统损害[15]。作为一种高度恶性的肿瘤，原发性脊柱骨肉瘤患者的预后一般较差，本研究中纳入的237例患者中位生存时间为16个月。

Sundaresan等[18]报道了24例患有脊柱骨肉瘤的患者，其中位生存时间为18个月，与本研究的观察结果相似。Shives等[17]研究了27例脊柱骨肉瘤患者，患者接受姑息性手术与术后放疗或化疗相结合的治疗方案，中位生存期仅10个月。有研究报道脊柱骨肉瘤患者1年的总生存率约为70%，而在5年之后则下降至10%[11]。

由于脊柱骨肉瘤发生率较低，诊断脊柱骨肉瘤预后相关因素的研究也相对较少。Zils等[19]对20例脊柱骨肉瘤患者的临床资料进行了分析，通过生存分析得出结论，年龄<40岁、未发生转移以及肿瘤的完整切除提示患者能有较好的预后。Schoenfeld等[20]对26例脊柱骨肉瘤患者进行回顾性研究，包括手术、化疗和高剂量放疗在内的综合性治疗可改善患者的生存率。综合以往对脊柱骨肉瘤预后风险因素的研究，本研究将年龄、转移程度、治疗方式、原发部位等纳入多因素COX回归模型，并构建了预测3年和5年总生存率的列线图。其中，年龄、肿瘤转移情况和化疗是影响脊柱骨肉瘤总生存率的独立危险因素。

骨肉瘤患者的年龄分布极具特点，具有两个年龄高峰，分别是10～20岁和65岁以上[21]。骨肉瘤虽然往往多发于儿童或青少年人群，但脊柱骨肉瘤常发生于年龄较大的人群中[22]。青少年的骨肉瘤正好处于人体生长发育时期，该年龄段的骨肉瘤可能与骨的快速增殖相关，肿瘤多发于股骨远端、胫骨近端等快速生长的部位。而老年人的骨肉瘤则大约有50%是继发性骨肉瘤，由佩吉特(Paget)病、动脉瘤样骨囊肿、侵袭性骨母细胞瘤等良性或侵袭性疾患发展而来。病因不同，这两类患者对化疗的敏感度也不尽相同，老年人骨肉瘤的化疗敏感度相对较差。因此，也有学者认为从生物学行为来看，这两类患者的骨肉瘤可以看做是不同的肿瘤[23]。

本研究纳入的变量当中，由于年龄为连续性变量，故使用X-tile软件在研究人群中分析患者年龄最佳截断值[9]。将年龄分组为儿童与青少年(<20岁)、成年人(20～59岁)和老年人(≥60岁)。在多因素分析中，相较于儿童与青少年，成年人(95% CI：1.00～4.24，P<0.05)和老年人(95% CI：1.31～9.52，P<0.05)的预后较差。通常认为儿童时期的骨肉瘤恶性程度较高，预后不佳[24]。但多项研究均显示骨肉瘤患者的生存随年龄增长而降低。Mankin等[25]对648例骨肉瘤患者的回顾性分析发现随着年龄增长，患者生存率从78%降至39%。这与本研究中脊柱骨肉瘤患者生存率随年龄变化的趋势相似。高龄患者生存率较低可能也与老年人群相对较差的身体状态和基础疾病有关。Huang等[26]使用SEER数据库将年龄和其他变量进行了单因素分析，发现年龄与较高的AJCC T分期和较大的肿瘤直径有关，这可能解释了为什么年龄是影响总生存率的风险因素。

脊柱骨肉瘤外科治疗的主要目标是达到边缘阴性的根治性切除。与发生于四肢的骨肉瘤不同，脊柱的解剖结构复杂，较难取得切缘阴性的整块切除。通常认为，为达到根治性切除目的整块接触脊柱骨肉路在手术技术上较为复杂，常需要进行广泛的脊柱重建[11]。至于是否可以进行整块切除，取决于肿瘤在脊柱中的解剖学位置与范围，当肿瘤侵犯双侧椎弓根累及椎动脉孔或椎板时，或者累及齿突时，则几乎无法整块切除肿瘤[15]。在以往的研究中，达到根治性切除可改善神经功能状态并延长患者生存期[27]。Ozaki等[2]研究了22例患脊柱骨肉瘤的患者，其中5例患者接受了广泛或边缘阴性的切除术，与其余17例患者比较，生存率比较差异有统计学意义(P=0.033)。Feng等回顾了接受整块切除的脊柱骨肉瘤患者与病灶内切除患者间的预后差异，接受整块切除的7例患者中仅1例局部复发，而接受病灶内切除的患者中的局部复发率达到55.5%。

本研究未发现手术方式对患者预后影响具有统计学意义，这可能是由于本研究纳入了1973～2012年的脊柱骨肉瘤患者，而较早期的脊柱骨肉瘤的整块切除大多为分块切除，肿瘤细胞污染手术野的风险高。Bhatia等[11]对所在机构过去27年接受治疗的脊柱骨肉瘤患者进行回顾性研究，发现与接受非整块切除术的患者比较，接受整块切除的患者生存率有所提高。此外，以1999年为界，1999年之后的患者生存率提高，较之前的患者比较，差异有统计学意义。这可能与2002年引入整块切除手术提高了患者生存率有关。在早期文献报道中，以往接受根治性切除患者由于手术技术限制，较难达到手术边缘阴性的切除，局部复发率可达到20%，总生存率也相应受到影响，这可能是本研究中手术方式对患者预后影响不显著的原因。

骨肉瘤被视为一种全身性疾病，局部肿瘤的根治并不能治愈本病，关键是对潜在的微小转移灶进行全身性治疗。20世纪70年代以前治疗主要是高位截肢和关节离断术。大多数患者在术后6～18个月出现肺转移，5年生存率低于20%，其原因是在确诊时80%以上的患者已发生了肺的微小转移。与单纯手术或仅在手术后化疗比较，术前8～12周进行新辅助化疗可延长患者的生存期与术后到发生转移的时间间隔，常用化疗药物包括阿霉素(多柔比星)、顺铂和大剂量甲氨蝶呤或异环磷酰胺。Schwab等报道接受新辅助化疗且手术切缘污染的患者未出现局部复发和远处转移，并认为这可能与化疗效果有关。Schoenfeld等[20]系统回顾了骨肉瘤的治疗方式，推荐将新辅助化疗作为骨肉瘤的常规治疗手段。目前一致认为，包括辅助化疗或新辅助化疗和手术在内的综合疗法是治疗原发性脊柱骨肉瘤的最有效的方法。

由于骨肉瘤对放射治疗反应度低，传统放疗的效果有限。随着放疗技术发展，新型放疗技术如立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy，SRT)、术中放疗等可用于脊柱肿瘤的治疗。与化疗相似，放射治疗也可分为新辅助放疗(术前)、辅助放疗(术中或术后)和单纯放疗[15]。新辅助放疗可减小肿瘤尺寸，使手术切除更安全可行。对于手术切缘阳性的骨肉瘤患者，在术后可以应用辅助放射减少局部复发。Delaney等回顾性分析了41例骨肉瘤患者，认为放射治疗可以术后用于未达到根治性切除的患者。Schoenfeld等[20]纳入了26例脊柱骨肉瘤患者进行回顾性研究，认为包括手术、新辅助化疗和放疗结合的综合治疗方案可以提高患者的短期生存率。

基于建立的多因素COX回归模型，本研究绘制了可视化的列线图并进行了内部验证，C指数与校准图显示该模型具有较好的预测脊柱骨肉瘤患者3年及5年总生存率的能力。但本研究仍存在一定的不足：(1)本研究纳入多因素分析的变量来源于其他文献。(2)研究人群中白色人种(76.37%)与黑色人种(14.35%)占大部分，黄色人种占比很少，使列线图在亚洲人群中使用可能会造成偏差。(3)由于SEER数据库包含来自不同时间段多个中心的患者数据，尽管本研究使用了一系列纳入、排除标准减小数据异质性，但仍可能影响结果的准确性。(4)本研究构建的列线图只进行了内部验证，尚需要独立的患者人群数据进行外部验证,以进一步证实模型的可靠性。

综上所述，脊柱骨肉瘤作为脊柱部位常见的原发性恶性肿瘤，具有较高的病死率，且影响患者的生活质量。本研究利用SEER数据库脊柱骨肉瘤患者数据建立了预测脊柱骨肉瘤患者3年及5年总生存率的多因素预测模型并绘制列线图，并在内部验证中展现出良好的预测能力。尽管存在一定的局限性，该模型可为脊柱骨肉瘤患者提供个性化的生存预测，为临床诊疗提供较为准确的参考信息。