影像组学在食管癌诊治中的应用进展

韩慧福，王铸

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科，北京 100021

食管癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，发病率居全球第8位[1]。约80%的病例发生在欠发达地区，在东亚和东非的发病率最高[2]。中国是东亚地区最大的国家，食管癌的发病率每年都很高。2012年，中国约有286 700例食管癌新发病例，发病率高达211.7‰[3]。据统计，食管癌患者的5年生存率为30%～45%，手术后胃肠功能障碍的比例高达50%，严重影响患者的生活质量和远期生存[4]。目前，在临床上，早期食管癌可采用根治性切除术，但由于筛查机制不完善，缺乏早期诊断的敏感指标，绝大多数患者于确诊时就已处于中晚期，因此错过了最佳根治性手术时机。恶性程度高、早期诊断困难是食管癌患者预后差的主要原因[5]，因此，早期诊断、准确的术前分期、术后及时评估疗效对调整和制订个体化治疗方案极其重要。个体基因、生理环境、生存环境等复杂因素均可以对肿瘤的生长方式、病理特征和进展方向产生不同程度的影响[6-7]。然而，目前，评估食管癌的分期和放化疗的疗效多采用X线钡餐造影、食管镜检查、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）及超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）等检查方法。上述方法主要对食管癌的肿瘤大小及形态变化进行描述。虽然其各有优势和补充，但仍需对医学影像学特征进行客观定量分析，以进一步反映肿瘤的性质和深层次的内在特征。对于这一理论，影像组学这一研究方法的应用显得尤为重要，其是将CT、MRI、PET-CT等医学图像技术相结合，从中提取和分析大量高水平的定量图像特征，从而对肿瘤进行量化和个性化的治疗[8]，亦为食管癌风险评估的临床应用提供了一种更安全、更准确、更高效的方法。本文就近年来食管癌影像组学临床方面的应用及进展进行综述。

1 影像组学阐述

1.1 基本概念

2012年，Lambin等[9]首先提出了宏观成像性能是肿瘤微环境变化的假设，并由此提出了影像组学的概念。影像组学是一种定量的医学图像分析方法，它使用图像特征作为生物标志物，帮助检测和定位肿瘤，并预测治疗后的反应。与传统临床医学影像单一地从视觉层面解读相比，影像组学丰富了图像数据的处理方法，为充分挖掘图像大数据信息和深入利用医学图像数据提供了可能。

1.2 特征与研究方法

影像组学是一门综合了多种图像和跨学科的技术，主要包括5个步骤，具体如下。

①图像高质量标准化的数据获取。确保高质量的标准化图像以诊断和评估疾病。功能的选择和数量有很大不同。尽可能多地选择同一台或相同种类的扫描设备，并合理选择每个变量，如层厚、像素、管电压等参数[10]。

②图像分割与感兴趣区域（region of interest，ROI）划分。目前，图像分割分为人工分割、半自动分割和自动分割3种方式，常用的分割方法包括图像切割法、活动轮廓法、区域生长法等[11-12]。其中，半自动分割是目前影像组学图像分割的主要方法，首先测量出肿瘤最长直径，然后采用自动算法勾勒出实体肿瘤区域。与半自动分割相比，自动分割可以避免人为因素的影响，但尚无统一方案和标准，自动分割仍然是一项具有挑战性的任务。

③特征提取与量化。特征提取、量化和降维是影像组学的核心关键[13]，从ROI中提取高维特征数据。从图像中提取纹理特征，通过各种数学方法提供图像不同灰度级的相对位置信息，从而量化肿瘤的异质性[14]。其中，基于统计方法的纹理分析应用于食管癌：一阶特征，通过常用和基本度量来描述由掩模定义的图像区域内的体素强度的分布，如熵、锐度、平均值、最大值、最小值、中值、一致性、标准差、范围、均方根方差等，可反映所测体素的均匀性、对称性及局部强度的分布变化。二阶特征，描述体素空间分布强度等级的特征，如灰度共生矩阵（grey level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程步长矩阵（grey-level run length matrix，GLRLM）。GLCM描述的是体素间的两两排列关系次数的矩阵，包括同质性（图像局部灰度均衡性的度量）、能源/角二阶矩（再次描述图像的均匀性）、相关度（测量局部变卦）和不同度[15]。GLRLM描述了灰度在指定方向上连续出现的次数，灰度运行时在图像中预设方向上具有相同强度连续体素的长度，包括短游程强调、长游程强调、游程长度非均匀性和灰度非均匀性。高阶特征，如灰度区域大小矩阵（gray-level size zone matix，GLSZM）、邻域灰度差值矩阵（neighborhood graytone difference matrix，NGTDM）[16]。GLSZM描述同质性区域的分布特征。NGTDM描述个体素与毗邻体素之间的差异性，包括粗糙度、对比度、复杂度及纹理强度等。大量的图像组学特征可以被提取出来，这增加了数据过度拟合的可能性。

④特征选择。根据特征方法、重复性、与其他特征的相关性、稳定程度、与分期和预后的关系来选取特征。

⑤分析建模及数据库建立。主要运用模型建立和回归分析对新样本进行预测。目前，多种机器学习的方法可被用于建立特征的预测和分类模型，常用的分类器包括支持向量机和神经网络。常用方法包括线性回归、Logistic回归、支持向量机、人工神经网络、Cox回归、朴素贝叶斯和随机森林。深度学习涉及的模型主要包括深度信念网络、卷积神经网络、多层反馈递归神经网络和改进模型。最后，将选取的影像特征汇总到适当的预测模型中。

2 影像组学在食管癌中的临床应用

2.1 临床分期

部分食管癌患者确诊时已经错失了手术治疗机会。有调查发现，约80%的患者难以耐受手术治疗，目前，基本上都是通过放疗、化疗等方式控制病情、延续生命[17-18]。因此，治疗前进行准确的疾病分期和制订有效的治疗方案至关重要。影像组学有利于提高食管癌分期的准确性。

18氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）/PET-CT能够提供肿瘤原发灶及淋巴结的代谢信息，是临床上比较常用的分期检查方法。Choi等[19]应用18F-FDG/PET-CT和MRI纹理特征研究鳞状细胞癌瘤内异质性与肿瘤间质比值的关系，结果发现，粗糙度与肿瘤间质比率明显相关，这有助于判断肿瘤复发的风险。然而，PET-CT在食管周围组织侵犯、小淋巴结转移和周围淋巴结肿瘤等的检测方面存在一定的局限性[20-21]，且检查费用昂贵，辐射较大。

淋巴结状态是影响食管癌患者预后的重要因素，CT检查是食管癌最常用的分期方法。Liu等[22]提取了73例食管癌患者的CT影像学特征，结果显示，T1～2期和 T3～4期患者 CT 影像学特征的差异显著，偏度和峰度可作为N分期的预测因子，熵有助于T期和N期的预测，曲线下面积（areas under the curve，AUC）分别为0.637和0.815。传统的CT检查通过观察淋巴结的大小和CT值判断淋巴结的性质。CT图像的纹理分析在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC）术前不同的T、N分期及整体分期的鉴别诊断中具有很大的潜力。

Wu等[23]从154例患者的CT图像中提取了10个特征，结果显示，GLCM、GLRLM、GLSZM、NGTDM等特征可区分早期（Ⅰ～Ⅱ期）和晚期（Ⅲ～Ⅳ期）食管癌。训练组受试者的AUC分别为0.795和0.694，验证组的AUC分别为0.762和0.624。有研究使用了PET-CT图像纹理特征，ESCC分期结果较好（AUC=0.789），CT与PET-CT图像纹理特征基本一致[24]。然而，由于PET-CT的检查成本高、缺乏独立验证和样本量小等特点，人们倾向于分析CT图像的纹理特征。Shen等[25]提取了197例食管癌患者的CT图像特征，与Qu等[26]的结果大致相同，GLCM、GLRLM等特征量化为准确的系数和因子，可以预测食管癌的淋巴结转移情况。但是，对于食管癌的淋巴结转移，CT检查的准确性仍然存在争议，主要是因为CT诊断病理性淋巴结的标准是根据淋巴结大小进行预测的。

MRI在食管癌的T分期中具有比CT更高的软组织分辨率，更具优势[27]，该模型能区分转移性和非转移性淋巴结。Qu等[26]对病理证实有淋巴结转移的181例食管癌患者的临床资料进行了回顾性分析，从核磁影像[T2-快速自旋回波-刀锋（BLADE）序列和对比增强Star容积式内插值法屏气检查（volumetric interpolated breath-hold examina-tion，VIBE）序列]中共提取1578个影像组学特征。采用lasso和弹性网络回归模型对特征空间降维后进行选择。采用Logistic回归分析、Mann-WhitneyU检验，根据受试者操作特征和AUC评估其识别性能，结果显示，选取9个影像组学特征所构建的模型与淋巴结转移相关（P＜0.01），训练组和验证组的AUC 分别为0.821（95%Cl：0.704～0.938）和0.762（95%Cl：0.713～0.812）。

因此，通过对图像纹理的分析和模型的应用[28]，影像组学在食管癌T、N分期的诊断中显示出独特的优势和巨大的潜力。肿瘤分期的准确性对食管癌的治疗决策和预后至关重要[29]，特别是对于局部晚期食管癌患者，手术不能获得病理分期，而影像组学可以提高肿瘤分期的准确性。

2.2 放化疗疗效评估

现阶段，放化疗是食管癌的主要治疗方法[30]。Hou等[31]从68例接受放化疗的食管鳞状细胞癌患者中的T2WI和频率衰减反转恢复序列（spectral attenuated inversion recovery，SPAIR）T2W-MRI序列中提取了138个影像组学特征，其中，完全缓解与病情稳定、部分缓解与病情稳定、反应性与非反应性病变分别有26、17和33个特征。通过精准频率反转恢复T2WI序列提取的特征，使用神经网络和支持向量机预测模型预测食管癌的治疗效果具有更高的准确性，并且比T2WI序列提取的特征更好，其中，支持向量机的AUC为0.929和0.893，神经网络的AUC为0.883和0.861，准确度高于18F-FDG/PET-CT（AUC：0.82）。随着影像组学涉及范围的日益广泛，不仅MRI图像的纹理特征有助于评价食管癌放化疗的疗效，18F-FDG/PET-CT影像的纹理分析结果对其也有价值。Beukinga等[32]从97例接受放化疗的食管癌患者的18F-FDG/PET-CT影像中提取出GLRL等特征进行分析，病理检查结果显示，有19例完全反应者和78例不完全反应者；Logistic回归分析以上变量后，得到受试者工作特征曲线AUC为0.78，而最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）为 0.58，判别斜率分别为0.17和0.01；内部验证后，AUC分别降至0.74和0.54，可见纹理分析有助于放化疗疗效的评价。Paul等[33]对65例食管癌患者进行了特征提取，结果显示，所选特征在区分食管癌放疗和化疗疗效方面的AUC为0.823，其灵敏度和特异度高度统一，预测效果与PET也展现出高度的一致性。因此，影像组学在食管癌放化疗疗效评估方面具有较好的应用价值。

2.3 预后分析

结合诊断标准分析食管癌患者的预后具有重要意义。Larue等[34]通过对239例食管癌患者治疗前的CT图像进行分析，提取40个组分和6个临床特征，并用随机森林模型预测食管癌患者放化疗后3年总生存率。结果显示，训练组的AUC为0.69（95%Cl：0.61～0.77），验证组的AUC为0.61（95%Cl：0.47～0.75），在最终影像学特征训练模型中，最重要的是描述肿瘤异质性的小波特征。尽管小波纹理特征的解释可能缺乏形状（如体积、轴长）和直方图（如能量、平均值）的直观性，但结果表明，过于复杂的肿瘤异质性参数可能是影响整体生存率的重要预后因素。然而，Nakajo等[35]对52例食管癌患者应用治疗前18F-FDG PET图像纹理特征预测放化疗的疗效和预后，认为强度变异性（intensity variability，IV）和大小区域变异性（size-zone variability，SZV）、代谢肿瘤体积（metabolic tumour volume，MTV）和总病变糖酵解（total lesion glycolysis，TLG）可以预测肿瘤的疗效，但对放疗和化疗预后的预测价值有限。因此，影像学在食管癌预后分析中仍有进一步发展的潜力。

3 食管癌影像组学面临的挑战

现阶段，影像组学还是一个新兴且不成熟的研究领域，是从医学影像中提取高通量影像信息的方法，不但需要大量的数据，而且任何单个过程中的变化都可能导致结果的变化。影像组学在食管癌的应用中仍存在许多问题：①现有数据量相对较少，且多来自回顾性研究，需要更多前瞻性研究和可重复性研究，以探索其临床应用价值；②不同标准的成像数据源、不一致的采集参数、不平衡的数据样本以及不一致的采集协议都会影响最终结果，如CT图像采集和图像重建算法中的伪影[36]，MRI影像采集的参数、算法、信噪比等，PET检查时患者自身的移位、呼吸运动伪影、高密度物质伪影、尿液污染及注射示踪剂的剂量均对影像质量有影响[37]，因此，获取一个标准化的大型图像数据库难度很大；③不同的ROI分割方法也会影响分割结果，因此，应尽量采用自动分割[38]、全自动食管分割、分层深度学习和全卷积网络相结合的方法，有效地结合局部和全局信息，提高定位精度[39]。食管癌在内的高危肿瘤的标准化图像采集、高通量特征稳定性、特征选择和建模等关键科技问题有待进一步探讨[40]。先进的影像学技术与蛋白质组学、转录组学、代谢组学及其他组学技术的结合仍有待研究和开发。

4 小结与展望

目前，影像组学在食管癌中的应用仍然是一个比较新的领域，需要大数据的分析验证和深入的研究来指导其临床应用，其将仅通过可视化诊断的传统医学影像图像通过计算机深度挖掘出客观图像中反映信息化的成像特征，再通过掌握的成像技术和方法（如样本量的采集、范围的准确描绘、特征的提取等），结合掌握的成像手段辅助判断病变，提高了病变检出的准确率。这将有助于提高食管癌早期诊断的精准度，并有助于在食管癌的临床应用（如T分期、淋巴结术前评估、个体化精准治疗方案的制订、病情进展监测、预后预测）中取得相对可靠的结果。相信随着计算机和信息技术的发展，影像组学作为一种新型的、无创的、定量的方法具有广阔的发展前景。