慢性创面的治疗进展

苏龙辉 范少勇 双峰

（1 江西中医药大学研究生院2018 级研究生 南昌330004；2 江西省南昌市洪都中医院 南昌330006；3 中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院 江西南昌330002）

慢性创面通常是指由各种原因形成的创面经规范治疗超过4 周仍未愈合，或无愈合倾向，包括创伤性溃疡、糖尿病溃疡、压疮、下肢静脉溃疡、放射性溃疡等[1]。2011 年有研究报道，我国慢性创面患者占全部住院患者的1.7‰，主要发病原因是创伤和糖尿病，平均住院21 d，平均治疗费用12 227.0 元人民币。当今我国工业化、人口老龄化使各类创伤和老年病导致的慢性创面患者不断增多，慢性创面已成为临床工作中常见的问题。慢性创面形成的原因多种，发病机制复杂，早有学者提出对其进行专科治疗。2019 年12 月3 日，国家卫建委发布通知，提出创建创面修复科，对慢性创面进行集中规范治疗，更突出了慢性创面治疗的重要性与专业性。本文对近年来慢性创面的治疗进展进行综述。现报道如下：

1 慢性创面难愈机制

创面修复要经过炎症期、增生期、塑形期3 个有序过程。各类局部或全身因素延长了创面修复的炎症期和增生期，致使慢性创面产生。其原因主要有感染、细菌生物膜、糖尿病、微循环破坏、缺氧、生长因子缺乏及组织生长因子受体活性下调、营养不良等。研究表明，慢性创面有94.4%存在感染，感染介导的炎症反应可直接导致创面炎症期延长。创面细菌凭借其胞外多聚物介导的表面附着作用牢固地附着于创面上，并可依靠胞外多聚物的屏障作用，对抗抗生素及免疫系统的打击。细菌进一步增殖、聚集，形成成熟的生物膜菌落[2]，导致创面治疗过程中抗感染失效，创面混合感染，细菌耐药[3]。各类慢性创面的微循环障碍会导致创面供血供氧不足，组织代谢异常，严重影响创面有序修复。微循环障碍也阻碍了细胞去分化作用的发挥，创面细胞的有丝分裂活性降低，细胞外基质合成不足，造成创面延迟愈合。同时，创面生长因子合成和供给不足及创面组织细胞生长因子受体活性下降，会导致创面修复细胞的增殖和迁移障碍，创面主动愈合受限。

2 慢性创面的治疗理念

2008 年，付小兵院士主持的中国人体表创面流行病学调查研究显示，我国急性创面的发生率由67.5%下降至22.8%，而糖尿病创面发生率由4.9%上升至33.3%[4]，这表明患病群体正由创伤型向疾病型转变[5]。鉴于慢性创面错综复杂的形成机制，单一的治疗手段与治疗机制已经不能完全适用于临床，这要求我们既要重视局部创面治疗，也要重视造成创面的原发疾病及影响创面愈合的伴随疾病的治疗。2000 年，Falanga[6]阐述了“创面床准备”的概念，即消除或改善影响创面快速愈合的全身和局部因素，调整慢性创面的分子环境，让其转变为对治疗有反应的创面，使之恢复或接近创面的正常愈合过程。在此之后，Schultz 等[7]提出了创面床准备的“TIME”原则，即通过彻底清创，控制感染，保持合适湿度及去除再上皮化受损的创缘皮肤来恢复创面的有序愈合。“TIME”原则对慢性创面的治疗具有指导意义。

3 慢性创面的治疗

3.1 整体治疗 在慢性创面的治疗过程中，整体与局部的关系难以割舍。慢性创面的整体治疗目的在于消除或改善影响创面有序愈合的全身因素，恢复有益于创面愈合的整体环境，以达到促进创面正常愈合的目的。如糖尿病患者因创面高糖及糖基化产物蓄积、生长因子糖基化等原因使创面经久难愈，因此，治疗该类患者调控血糖至关重要。创面外露及创面修复将消耗机体大量能量，易加重甚至导致营养不良，应注重营养支持。吸烟、饮酒等不良嗜好也会影响慢性创面的愈合，应劝导患者保持良好的生活习惯。慢性创面严重影响患者心理健康，心理治疗的介入与医护人员的情感安抚可为慢性创面的治疗带来益处。

3.2 清创治疗 清创是慢性创面最基本的治疗方法，多种其他治疗手段也把充分清创作为治疗基础，目前，清创治疗可分为物理清创、化学清创和生物清创三大类。以往的物理清创方法，有锐器清创术及脉冲冲洗技术等，在此不做阐述。新型的物理清创方法有超声清创、水刀清创等技术。超声清创时，超声波在水中进行能量传输产生空化泡，当声压达到一定值，超声空化泡破裂，破裂产生的微射流和强大的压力不但能去除创面污染物及坏死组织，还能破坏细菌生物膜，去除各类微生物，这被称为超声波的“空化效应”[8]。有文献报道，慢性创面运用超声清创后细菌清除率高达90.48%[9]。水刀清创技术是应用超音速细孔径的高压水流产生的削切力及高速水流附近产生的低压吸引作用对创面进行清理。水刀清创时，将生理盐水加压后通过0.14 mm 孔径射出水流，速度可达440 m/s，高速水流周围产生低压吸引作用（文丘里效应），经水刀切削掉的坏死组织和细菌等微生物可被低压吸离创面。有研究报道，在感染性创面治疗中，水刀清创较传统锐器清创、脉冲冲洗清创更具优势[10]。化学清创技术是以生物酶作为媒介进行清创，生物酶作用于创面可迅速分解变性蛋白质，从而清除创面坏死或失活组织。生物清创技术是利用无菌蛆虫吞噬坏死组织、脓性分泌物及病原体的方法进行清创，目前主要应用丝光绿蝇的幼虫进行。现代报道蛆虫清创还能分泌抗菌物质及蛋白水解酶而达到清创目的[11]。由于各种慢性创面情况各异，临床医生常常采用多种方式进行联合清创。

3.3 负压伤口治疗（NPWT） NPWT 技术兴起于20世纪80 年代，由美国维克森林医学院首先开始研究。1993 年德国乌尔姆大学的Fleischman 博士首次应用NPWT 技术于开放性骨折软组织损伤创面的治疗中。NPWT 技术主要包括真空辅助闭合器（VAC）技术和负压封闭引流（VSD）技术两大类。NPWT 装置主要由医用泡沫敷料、引流管、生物膜、负压源等组成，共同发挥创面覆盖隔绝、创面引流洁净、创面血运增强、创面水肿消除等作用[12～13]。另外，负压吸引产生的机械牵拉作用可同时促进组织细胞应力再生。VAC 与VSD 均具有显著促进创面愈合的作用[14]，主要区别在于，VAC 采用的负压泵所产生的间歇负压使正负压交替作用于创面，VSD 采用中心负压产生的持续负压作用于创面。临床中，NPWT 技术常常联合其他技术来治疗慢性创面。研究表明，NPWT 技术联合局部氧疗[15]、人工真皮、富血小板血浆[16]、皮肤牵张技术[17]均取得了良好效果。

3.4 皮肤牵张治疗 著名的Ilizarov 张力-应力法则已被人们所熟知，皮肤、骨骼等活体生物组织被缓慢适度牵拉后产生的适度张力可刺激组织生长[18]。正常状态下，皮肤胶原纤维卷曲，呈无序排列，持续牵拉作用下，胶原纤维变直，相互平行，呈定向排列，随着定向排列的胶原纤维增多，皮肤也逐渐延长。在固定张力作用下，皮肤在一定范围内逐渐延长而不回缩至原位，称为机械性蠕变；皮肤被拉长至一定长度后，维持皮肤长度的拉力会随时间的推移而逐渐下降，称为应力性松弛；机械性蠕变和应力性松弛也被称为皮肤的黏弹性。皮肤牵张治疗正是利用Ilizarov 张力-应力法则及皮肤的黏弹特性，通过牵拉创周正常皮肤，使其应力生长，创口逐渐合拢，最终在低张力下关闭创面。皮肤牵张闭合装置主要有拉杆式皮肤牵张闭合器、托式皮肤牵张闭合器（TRS）及临床医生自制的简易皮肤牵张闭合器，各类器械均取得较好的效果。其中TRS 为聚丙烯材料制成，每组TRS 由2 块粘贴板和1 张牵张条组成，粘贴板上带有胶水，可直接粘贴在皮肤上，粘贴板两侧及尾部均带有圆形小孔，可使用缝线或皮钉将皮肤与粘贴板固定牢靠。粘贴板的头端有一锁定卡扣，用于锁定牵张条。牵张条头端带有一阻挡扣，体部带齿，尾端稍窄，利于安装与牵拉。TRS 与自制简易皮肤牵张闭合器相比，更具操作性和安全性。与拉杆式皮肤牵张闭合器相比，体积更小，安装更便利，固定更妥当，皮肤损害小，且有张力保护装置。

3.5 生长因子治疗 生长因子是对生物的生长发育有调节作用的多肽或蛋白质，其存在于生物体内，通过各种作用机制调节并维持生物体的正常功能。慢性创面由于局部感染、微循环障碍、创面糖基化产物蓄积等原因，内源性生长因子缺乏，组织细胞生长因子受体活性下降，导致创面愈合缓慢。与创面修复密切相关的生长因子包括表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子等。临床中通过将此类生长因子制备成生长因子溶液喷雾、软膏、注射剂、凝胶[19]等作用于创面，可增加局部创面生长因子的含量，上调组织修复细胞生长因子受体对生长因子的敏感性，发挥生长因子促进修复细胞增殖作用，并可利用其趋化作用趋化炎症介质和组织修复细胞参与到创面修复过程中来。表皮细胞生长因子还具有一定的抗感染作用，对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌均有抗菌作用[20]。碱性成纤维细胞生长因子和重组人表皮细胞生长因子可显著增加组织中毛细血管数量，促进再上皮化的表皮细胞增殖。各类生长因子的合理使用可缩短3～4 d 创面愈合时间。

3.6 富血小板血浆（PRP）治疗 PRP 是自体血经梯度离心分离得到的血小板浓缩物，PRP 血小板含量是全血血小板含量的4～5 倍[21]。PRP 的制备方法较多，临床常根据离心的次数进行分类，目前并未判定最优制备方法。PRP 主要含有血小板、白细胞、纤维蛋白三种血液成分。血小板激活后通过脱颗粒作用释放各类生长因子，促进微血管再生，加速创面修复细胞增殖分化。纤维蛋白是良好的生物支架，可以覆盖、收缩创面，有利于创面周围修复细胞向创面中心迁徙[22]。目前，对于PRP 中白细胞是否在慢性创面修复中发挥抗感染作用仍然存在争议，但PRP 促进各类慢性创面的修复作用得到了众多学者的肯定[23～24]。

3.7 氧疗 Gordillo 等在2003 年首次报道血管断裂面的低氧血症是伤口愈合缓慢的重要原因[25]。有学者指出，最终能改善局部创面缺血、缺氧的方法都应该有利于创面的修复。慢性创面的氧疗方法包括高压氧疗和局部氧疗。高压氧疗是指患者在＞1 个大气压的环境下吸入纯氧，增加血液和局部组织的氧分压，从而改善局部缺氧。有研究表明，与单纯使用常规伤口护理相比，高压氧疗对糖尿病足溃疡的愈合作用显著[26]。局部氧疗形式较多，包括局部氧气治疗（TOT）、释氧辅料治疗、含氧溶液治疗等[27]。TOT 的运用较为普遍，可直接增加创面的氧含量，纠正细胞的低氧分压，有助于氧气的弥散及组织恢复有氧代谢功能，从而促进创面愈合。目前，TOT 技术常常联合NPWT 技术用于治疗慢性创面，两者联合可共同发挥创面供血、供氧及清洁作用，治疗效果显著[28]。

3.8 银离子敷料治疗 慢性创面感染率高达94.4%，多形成细菌生物膜，抗生素的运用易产生耐药。银离子敷料运用于创面可发挥抗菌抑菌作用，且不易产生耐药性。银离子可破坏细菌生物膜，损伤细菌细胞壁，增加细胞通透性，并富集于微生物的细胞内，与细胞内蛋白质和脱氧核糖核酸（DNA）相互作用，破坏微生物细胞遗传物质，中断细胞信号传导，从而发挥抗菌、抑菌作用[29]。纳米银微粒敷料较普通银微粒敷料具有更高的溶解性和更持续的释药性能，目前临床运用广泛。也有学者表明，目前对银离子敷料毒性的研究较少，不应鼓励长期或反复使用，以避免潜在的毒性累积[30]。

3.9 皮肤替代物治疗 近年来，皮肤替代物发展迅猛，包括体外培养自体或同种异体皮片、同种或异种真皮、人工合成真皮支架及混合皮肤替代物等。目前，人工真皮（皮耐克）技术较为成熟，临床运用较多。皮耐克具有双层结构，其上层为聚酯纤维膜组成的硅胶膜，具有良好的覆盖、防菌、保湿作用，下层为无末端猪胶原蛋白组成的生物支架，具有良好的生物相容性，可诱导新生毛细血管及纤维母细胞有序长入[31～32]。对于较小创面，皮耐克可直接促其愈合；对于较大创面，联合植皮也可提高皮片成活率。

3.10 横向骨搬运治疗 横向骨搬运技术是以Ilizarov 张力-应力法则为理论指导，通过对创面近端骨骼开窗，缓慢并反复对开创骨块施加横向牵拉力，刺激血管再生，重建远端循环，恢复或增强远端创面血液供应，达到促愈合作用[33]。目前主要用于四肢远端慢性创面，特别是在糖尿病足的治疗中取得了良好的效果[34]。

3.11 血管再通介入治疗 血管再通介入技术能运用于慢性创面的治疗离不开影像技术与介入技术的发展。目前国外有研究报道，血管介入治疗糖尿病足取得了良好的效果。但由于介入治疗费用高，创面治疗涉及血管复杂，术后需长期进行抗凝、抗血小板治疗，临床运用较少。

3.12 基因治疗 基因治疗是通过将遗传物质导入特定细胞内，导入基因表达，以达到基因替代、修正、添加及增强作用，最终治疗疾病。由于上皮与真皮细胞易获取、易培养、易转染基因、易回植，所以基因治疗技术适用于创面的修复。生长因子加速创面修复的作用明显，因此，创面皮肤的基因治疗主要将生长因子基因导入到成纤维细胞等组织修复细胞中，增强生长因子基因在细胞内的表达，从而发挥创面修复的作用。但由于基因治疗存在安全性和临床操作性不足等问题，目前主要处于实验室研究阶段。基因治疗技术运用于临床还需要一定时间，但基因治疗技术的快速发展，或将为创面治疗带来颠覆性突破。

3.13 干细胞移植治疗 近年来，干细胞治疗技术发展较快，运用于慢性创面的干细胞主要有胚胎干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、诱导多潜能干细胞等[35]。其中脂肪间充质干细胞具有较高的自我更新和多向分化能力，采集便利，易于分离培养，移植安全，可通过减轻炎症反应，促进血管新生和肉芽组织形成，加快上皮化而促进创面愈合。

3.14 人工光源治疗 人工光源治疗是利用人工光源产生的各种光能辐射、光化学反应促进创面愈合。用于创面治疗的人工光源主要包括红外光、红光、紫外光、激光等。红外光与红光产热性较强，可增加局部组织温度，改善局部血循环，促进组织消肿，减少分泌物，有利于局部炎症的控制。紫外光波长短，组织穿透性强，光化学作用明显，具有显著的杀菌作用。激光可用于创面美容，能减轻瘢痕反应，减少创面修复后色素沉着，为创面的完美修复提供支持。

3.15 中医药治疗 中医将慢性创面归于“疮疡”范畴，中医治疗慢性创面具有独特的方法和理论，包括内治法与外治法。内治法以“消、托、补”为治疗总则进行辨证论治，初期清热解毒，中期托毒外出，后期益气活血。外治法以阴阳为纲，阳证初期清热解毒，阴证初期回阳活络，中期透毒排脓，后期去腐生肌。生肌玉红膏是中医治疗慢性创面的常用方药，以紫草、白芷、当归、血竭、甘草、轻粉等组方制成软膏，功效活血祛腐，解毒镇痛，润肤生肌[36]。现代研究证实其具有解除创面微血管痉挛、改善局部血运、加快创面新陈代谢、促进肉芽组织生长等作用，且该药对多种致病菌有良好的抑制作用[37]。有学者报道，生肌玉红膏还可提高糖尿病足创面组织内血小板衍生生长因子受体-α 的表达，治疗效果显著[38]。

4 展望

近年来，由于慢性创面治疗技术快速发展，治疗效果逐步提高，患者的期望值也逐渐提高。大多慢性创面患者期望迅速修复、质量修复、完美修复，更加重视创面修复后的功能完整与形态美观，甚至越来越多慢性创面患者希望创面修复后与原本解剖和功能一致，这也为慢性创面的临床治疗提出了新的要求，对慢性创面的治疗也将向快速化、美观化发展。