从肝主疏泄与脑肠轴探索功能性消化不良

付娟，周晓虹

（1.南京中医药大学，江苏 南京；2.江苏省中医院， 江苏 南京）

0 引言

功能性消化不良(Functiognal dyspepsia,FD)是指源于胃或十二指肠区域的一种或一组症状，主要症状表现为餐后饱胀不适、早饱感、上腹痛、上腹烧灼感，其是由生物、心理、社会因素共同作用而引起的胃肠道与脑的相互作用异常、没有生理结构异常为基础表现为慢性或反复发作的胃肠道症状的综合征。该病的发病率较高，在国内可达18%-45%，占消化门诊的20%-50%[1]。由于FD 的反复发作、缠绵难愈的特点，常给患者带来了一定心理负担.临床上，FD 的患者常伴焦虑、抑郁的状态[2]，有相关调查研究显示，FD 患者中伴有焦虑、抑郁等精神方面障碍的人，其占比数可达2/5-3/5 左右[3]。患者出现胃肠道功能障碍的同时，常还会有焦虑或抑郁等相关心理情绪的存在[4]。并且伴随着科技的进步，社会竞争压力的加重，使精神因素在其发病过程中占据越来越重要地位。故从情志方面入手治疗FD 越来越受重视。

1 中医肝与情志和功能性消化不良关系

根据中医七情内伤理论，过于突然、强烈或长期的七情反应，超越了人体生理和心理的适应和调节能力，可使脏腑精气损伤，机能失调，导致疾病的产生。这与FD 发病密切相关。在中医历史沿革中，并无“功能性消化不良”之说，我们常根据其症状，可把其列入属于“胃痞”、“胃脘痛”、“嘈杂”等范畴，病位主要在脾胃，同时与肝关系密切。向贤德教授认为肝郁气滞、脾胃运化失调是本病主要的病因病机，心情抑郁或长期紧张等心理状态可导致肝气郁滞、肝气犯胃而产生本病[5]。沈淑华等人对诊断为FD 的268 例患者进行研究分型发现属于肝胃不和者占43.28%[6]；邱理等人对FD 患者进行流行病学调查发现辨证与肝相关者占比大于1/4[7]。在中医理论中，肝主疏泄对人精神活动的调节具有重要影响，其疏泄的功能正常，则气机畅，气血调，情志活动方能正常发挥;若情志不畅，导致肝之疏泄功能障碍，气机紊乱，肝气犯脾胃，影响脾胃运化，则可出现胃脘胀满、疼痛，嗳气、反酸等症状，久之肝郁脾虚，则可导致纳差、乏力等现象。且功能性消化不良患者常病久不愈，缠绵反复，往往可致情绪焦虑，反之而影响肝之疏泄，进一步导致病情反复，故肝主疏泄与功能性消化不良密切相关。在临床的运用中，对于情志相关疾病的调控治疗中，

从肝主疏泄、畅调情志方面入手往往具有较重要的指导作用[8]。故对于功能性消化不良患者，从疏肝方面来治疗往往有不错且相对于西医更好的疗效。如季芳、王长洪等观察加减柴胡疏肝散对功能性消化不良伴有抑郁状态的治疗疗效，结果显示加减柴胡疏肝散组中的功能性消化不良班抑郁患者有着更明显的治疗效果，其复发率降低，且生活质量提高[9]；张一昕等人将119 例功能性消化不良患者分为疏肝健脾安神方治疗组和西药对照组，结果显示治疗组有效率达96.7%，高于对照组的83.5%，治疗组不仅能能改善主要的症状，还能改善焦虑抑郁等状态，病情未发生不良反应[10]。齐春红将60 例功能性消化不良患者分为中医治疗组及西药对照组，治疗组予自拟疏肝和胃散治疗，结果显示治疗组愈显率为66.7%，总有效率为90%，高于对照组的愈显率30%、总有效率73.3%，治疗组有更加明显的疗效[11]。由此可知，“疏肝”的运用在FD 中医治疗中有确切疗效,肝主疏泄、畅调情志在其治疗中有着重要意义。

2 西医脑肠轴、脑肠肽和情志因素与功能性消化不良

随着现代医学模式从“生物模式”到“医学-心理-社会模式”的转变，精神心理等因素在疾病的的发生发展中占着重要地位，FD 其本身为典型的身心疾病，在精神紧张、情绪抑郁等状态下，胃的运动功能和分泌功能可减弱，进而导致胃胀、嗳气、早饱等消化道症状的发生[12]，故不能不考虑精神心理因素在其发病中的重要性。近年来，随着“脑肠轴”学说的建立、“脑肠肽”的发现，对情志因素与功能性消化不良的关系有着更进一步的阐述。

2.1 脑肠肽与功能性消化不良

脑肠轴是联系情感认知中枢与神经内分泌、肠神经系统及免疫系统的双向通路,脑肠肽是这条双向通路中起作用的分子基础，两者与FD 关系密切相关。目前发现且研究较多的与FD 相关的脑肠肽主要包括胃动素(MTL)、胃泌素(GAS ) ,胆囊收缩素(CCK)、促生长素(Ghrelin）、生长抑素(SST )、5-羟色胺（5-HT）等。如胃动素（MLT）是一种可增进胃肠的蠕动、提高胃肠道张力的肽类胃肠激素，马冰芬等人分别在77 例FD 组和77 例健康体检组中检测血浆和胃粘膜中的MLT 水平，结果显示血浆及胃粘膜的MLT含量在FD 组中明显低于健康体检组，提示MLT 在血浆和胃粘膜中的降低与FD 的发病机制可能相关[13]。胃泌素可刺激胃分泌胃酸及胃蛋白酶，与胃窦及幽门括约的肌收缩、胃的消化及胃排空作用密切,有学者检测17 例FD 患者空腹血清胃泌素，并行空腹胃钡餐动态摄影检查，同时与10 例正常人(正常人组)对比，结论认为胃泌素可体现胃动力相关激素水平，可作为一种客观指标评价FD 及其疗效[14]。又如CCK 可延缓胃排空延缓及减少摄食，它可通过作用于下丘脑食欲中枢而产生致饱感觉；胃促生长素（ghrelin）可保护胃肠粘膜，与胃肠蠕动的促进、胃酸的分泌及胃肠动力障碍的改善相关;5-HT 有促进胃肠道运动、调节胃蛋白酶、胃酸的分泌等作用[15]。当各种原因引起患者血浆中脑肠肽水平紊乱，必然会导致胃肠运动和分泌异常，从而会引FD 相关症状的发生。

2.2 脑肠肽与情志关系

在一方面，脑肠肽与焦虑、抑郁等情绪密切相关，如5-羟色胺的异常水平可以使神经-递质受体信号通路的适应性改变，从而引起大脑功能紊乱和导致神经精神疾病产生[16]；胆囊收缩素广泛分布于神经系统和消化系统，在焦虑相关障碍中可起到重要调控作用[17]；胃动素与情绪的调节相关，在心理应激情况下，胃动素可以使FD 患者愉悦感上升，还可改善 FD 患者早饱、嗳气等消化不良症状[18]；研究表明FD 患者血清及胃粘膜组织ghrelin 表达水平均与焦虑抑郁评分呈负相关[19]等。在另一方面，焦虑、抑郁情绪可影响人体中脑肠肽的水平，邢德刚等人制作老年抑郁组模型小鼠，并测定其胃肠激素水平同时与正常对照组想比较，结果提示老年抑郁组模型血清胃泌素、血浆胃动素明显降低。胆囊收缩素(CCK)、生长抑素(SS).血浆P 物质等等明显增加[20]。通过抗抑郁治疗可以改善脑肠肽水平的紊乱，有人检测30 例抑郁症住院治疗前、后GAS ,MOT、CCK，并与30 例正常人为对照组作对比，发现抑郁症组治疗前GAS ,MOT 含量较对照组明显降低(P＜0.05),CCK 含量较对照组明显升高(P＜0.05 )，治疗后GAS ,MOT 含量明显高于治疗前水平(P＜0.05 )，CCK 含量明显低于治疗前水平(P＜0.05 )[21]。从以上而得知脑肠肽与情志因素密切相关。

总结以上，焦虑抑郁等不良情志可影响脑肠轴中脑肠肽水平，继而导致FD 胃肠道相关症状，通过抗抑郁治疗可使FD 患者脑肠肽水平紊乱改善，从而对FD 治疗起一定作用。从而可证实，FD和情志因素的关系与脑肠轴、脑肠肽密切相关。

3 疏肝法与脑肠轴、脑肠肽关系

肝失疏泄、情志不畅为导致脑肠轴功能紊乱的中医学主要病理机制[22]，情志与肝紧密相关，神经-内分泌-免疫网络功能紊乱可在肝的实证及虚证表现[23]，而情志的改变通过对大脑皮层功能的影响而致该功能紊乱；李生财等人认为肝主疏泄、畅调情志、调控脾胃的运化的病理生理应与在胃肠道、中枢神经系统中呈双重分布的脑肠肽水平改变相联系，脑肠肽发挥的作用就是中医理论中“肝主疏泄，调节脾胃运化”的本质，而脑肠肽就是一种物质载体体现“肝主疏泄，调节脾胃运化”的功能[24]。从病因方面来观察看，有人发现抑郁导致FD 与中医情志中抑郁导致肝胃不和证在病因和临床表现上极为相似，且脑肠肽水平的紊乱既存在于抑郁症中，同时存在肝胃不和证的发病过程中[25]。现在很多研究通过中药方剂对血清中脑肠肽水平的影响来探讨FD。在所研究的方剂中，不乏许多调肝药物。如胃康3 号（柴胡、陈皮、白苟、佛手、川楝子、木香、党参、白术、茯等、甘草、延胡索、丹参）能使FD模型小鼠血中MTL、GAS 等异常改变得到明显的改善,提示胃康3 号方治疗机制可能是通过调节脑肠肽的水平来实现的[26]；研究发现疏肝健消汤可能是通过提高血浆中GAS 、 MTL 水平和降低血中5-HT 水平，发挥促进胃肠排空的作用，从而使FD 脾虚肝郁证患者的临床症状改善，提高生活质量水平[27]；有研究表明平胃胶囊（厚朴、陈皮、苍术、枳壳、柴胡、白芍、延胡索等）能改善FD 患者血浆中VIP、Ghrelin 等脑肠肽的异常表达，表明平胃胶囊可使脑肠肽分泌紊乱改善、从而调节胃肠道运动，为治疗FD 的原理之一[28]。柴积平肝汤主要是通过调节MTL,SS， Gas ,和Ghrelin 表达来调整胃肠功能而治疗FD[29]。研究表明肝郁脾虚证模型组大鼠的十二指肠和下丘脑CCK 及CCK1R 的mRNA 表达水平和正常组比较难明显升高，逍遥散可以通过脑肠肽的中枢-外周调节机制使其表达水平下调，改善这种失衡状态,同时调节情志变化和减轻胃肠道症状[30]等；由上推出中药方剂可能通过调节脑肠肽水平机制来对FD 起一定疗效，“疏肝”法的应用在其治疗中占一定地位，但我们应注意，中药方剂疗效是多种效应的相互整合作用，这也体现了中医学的整体观念。

功能性消化不良的发病机制与情志密切相关，中医从肝与情志阐述，西医从脑肠轴、脑肠肽方面研究，都能解释其发病机理。精神情志因素能引发经脑肠轴的神经免疫和神经内分泌反应,肝主疏泄、畅调情志功能可以调节脑肠轴上多种脑肠肽水平变化，进一步使机体内环境维持稳定[31]，从而对疾病治疗起一定作用。在治疗上，功能性消化不良患者中，西医往往辅助予抗焦虑、抑郁等药物治疗，有一定疗效，但其副作用较多，且有一定依耐性，中医从疏肝入手，辨证论治，疗效确切、安全性高，且随着脑肠轴的概念的提出及脑肠肽的发现，为肝主疏泄、调畅情志对FD 的影响提供了病理生理基础，在探索功能性疾病的道路上迈进了重大一步。