归脾汤联合质子泵抑制剂治疗非糜烂性反流病伴抑郁患者的临床观察及对血清脑肠肽水平的影响

2018-10-30何若瑜曹燕飞

中国现代医生 2018年19期

何若瑜　曹燕飞

[摘要] 目的探討归脾汤联合质子泵抑制剂治疗非糜烂性反流病伴抑郁患者的临床疗效及对血清脑肠肽5-HT、VIP水平的影响。方法将符合纳入排除标准的94例非糜烂性反流病患者随机分为对照组（n=47）和实验组（n=47），对照组采用氟哌噻吨美利曲辛片联合兰索拉唑胶囊治疗，实验组采用归脾汤联合兰索拉唑胶囊进行治疗，两组均治疗8周，比较两组治疗前后RDQ积分、GERDQ评分、HAMA量表评分、HAMD-24量表评分变化，同时监测两组治疗前后血清5-HT、VIP水平变化，统计两组有效率。结果治疗后，实验组总有效率80.85%优于对照组59.57%（P<0.05）；两组治疗后RDQ积分、GERDQ评分、HAMD-24量表评分均较前降低（P<0.01），且实验组各量表评分显著低于对照组（P<0.05）；两组治疗后血清5-HT均较前升高，实验组5-HT水平显著高于对照组（P<0.05），血清VIP水平两组均较前降低，但组间无统计学差异（P>0.05）。结论归脾汤联合兰索拉唑胶囊可在一定程度改善非糜烂性反流病伴抑郁患者的临床症状，提高血清5-HT水平，降低血清VIP，效果较黛力新联合兰索拉唑更优，有较好的临床疗效。

[关键词] 非糜烂性胃食管反流病；抑郁状态；归脾汤；脑肠肽；质子泵抑制剂

[中图分类号] R571 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）19-0097-04

Effect of Guipi decoction combined with proton pump inhibitor on patients with non-erosive reflux disease complicated with depression and its effect on serum brain-gut peptide levels

HE Ruoyu CAO Yanfei

The Third Affiliated Hospital of Zhejiang University of Chinese Medicine， Hangzhou 310000，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of Guipi decoction combined with proton pump inhibitor in the treatment of patients with non-erosive reflux disease and depression and its effect on the levels of serum brain-gut peptide 5-HT and VIP. Methods 94 non-erosive reflux disease patients who met the exclusion criteria were randomly divided into control group（n=47） and experimental group （n=47）. The control group was treated with flupenthixol melitracen combined with lansoprazole capsules. The experimental group was treated with Guipi decoction combined with lansoprazole capsules. Both groups were treated for 8 weeks. RDQ scores， GERDQ scores， HAMA scale scores， and HAMD-24 scores were compared before and after treatment in both groups. While the serum 5-HT and VIP levels before and after treatment in both group were monitored. The efficiency of the two groups was calculated. Results After treatment， the total effective rate was 80.85% in the experimental group， which was better than 59.57% in the control group（P<0.05）. After the treatment， the RDQ scores， GERDQ scores， HAMD-24 scale scores were lower than those before（P<0.01）. The scores of the scales in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The serum 5-HT levels in the two groups increased after treatment， and 5-HT levels in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）. The VIP levels in both groups were lower than those before， but there was no statistical difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion Guipi decoction combined with lansoprazole capsule can improve the clinical symptoms of patients with non-erosive reflux disease and depression， improve serum 5-HT levels and reduce serum VIP. Its effect is more excellent than that of Deanxit combined with lansoprazole. And the Guipi decoction combined with lansoprazole capsule has better clinical efficacy.

[Key words] Non-erosive gastroesophageal reflux disease； Depression state； Guipi Ddecoction； Brain-gut peptide； Proton pump inhibitor

非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease NERD）是胃食管反流病中最常见的一种类型，约占胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）的50%～70%[1]。尽管质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）的问世使此类疾病的治疗发生了革命性的进步，但仍有部分患者经抑酸治疗后症状不能缓解，或反复發作，严重影响患者的生活和工作。研究发现，胃食管反流病与精神心理因素相关，心理因素可通过“脑肠轴”影响机体的胃肠道动力及内脏敏感性[2，3]。这主要借由神经递质的释放和传递内脏与和中枢神经系统（centralnervous system，CNS）联系起来，这些神经递质称为“脑-肠肽”[4]，其中，5-HT、VIP被证实与反流关系密切[5，6]。中医辨识反酸伴焦虑抑郁时多从“疏肝”入手，但我们在临床中发现从“心脾”论治往往会取得更好的疗效，本研究选用归脾汤配合西药治疗临床伴抑郁的非糜烂性反流病患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取2016年12月～2017年11月在浙江中医药大学附属第三医院消化内科门诊就诊的非糜烂性反流病患者。采用随机、平行对照法将患者分为实验组（n=47）和对照组（n=47）。对照组男19例，女28例；年龄24～63岁，平均（42.76±10.33）岁。实验组男23例，女24例；年龄26～66岁，平均（45.34±10.48）岁。两组患者的性别、年龄及平均病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.1.1 诊断标准参考《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[7]：（1）临床表现：患者均存在不同程度的烧心、反流，问卷GerdQ积分≥8分；（2）胃镜检查：内镜下未见食管黏膜破损，排除Barrett食管、食管肿瘤、溃疡或其他引起烧心的上消化道疾病。符合临床症状（1），辅助检查符合（2）即可诊断。

1.1.2 纳入、排除标准纳入标准：（1）符合上述非糜烂性反流病临床诊断标准；（2）患者合并有轻中度抑郁状态，即8分≤HAMD-24[8]评分≤35分者。（3）患者年龄20～75岁，男女不限。（4）知情同意并积极配合中药治疗。（5）小学文化水平，可独立阅读填写问卷者。

排除标准：（1）1个月内服用PPI、促胃动力药物或抗生素者；（2）有食管狭窄、消化性溃疡、食管及胃部肿瘤者、嗜酸性粒细胞性食管炎、功能性消化不良等；（3）妊娠或哺乳期妇女，精神病患者或语言障碍者；（4）肝脏、肾脏和造血系统等严重原发性疾病；（5）未按规定接受治疗者。

1.2治疗方法

两组患者均按照《胃食管反流病专家共识意见》[7]给予兰索拉唑胶囊（商品名：达克普隆，厂家：天津武田药品有限公司，规格：30 mg/片）30 mg，早餐前半小时温水送服，每日1次。实验组给予口服归脾汤（由黄芪15 g，党参12 g，白术12 g，炙甘草6 g，龙眼肉15 g，当归12 g，酸枣仁15 g，茯神12 g，远志12 g，木香6 g，大枣3枚，生姜6 g组成），每剂中所有药物以水煎取200 mL，袋装，每次1袋，每日2次，中晚餐后1 h温服，中药煎剂均由我院中药房统一制作；对照组给予氟哌噻吨美利曲辛片（商品名：黛力新，厂家：丹麦灵北制药厂，规格：氟哌噻吨0.5 mg/美利曲辛10 mg），1粒，早中餐后半小时温水送服，每日2次。两组患者治疗时间均为8周。

1.3 观察指标

治疗前及治疗8周后进行调查问卷评定，调查问卷包括反流性疾病问卷（RDQ）[9]、胃食管反流病量表（GerdQ）[10-11]、汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）[12]；血清学指标包括5-羟色胺（5-HT）和血管活性肠肽（VIP）。同样于治疗前和治疗8周后进行采样检测。a.反流性疾病问卷（RDQ）又称耐信量表，是以症状积分为主导的病史调查，按照烧心、反酸、非心源性胸痛、反食四种症状的每周发生频率分别记0～5分，最高可得20分，按症状发作程度轻重记0～5分。计算症状发生频率和程度的总和，最高40分，RDQ≥12分拟诊断为 GERD；b.胃食管反流病量表（GerdQ）主要以自我评估的方式进行填写，要求患者对1周内烧心与反流、上腹痛与恶心、睡眠障碍与服用药物三方面出现的频度进行分级、打分，每个方面按频次不同分为0～6分，评分总和范围为0～18分，计分≥8分提示 GERD 诊断；c.汉密尔顿抑郁量表（HAMD-24）采用交谈和观察的方式对评定者进行检查，包含抑郁、有罪感、自杀、睡眠等24个条目，每个项目按症状轻重从无-重进行打分，多数条目为0～4分的五级评定，少数条目为0～2分的三级评定，最后计算所得总分，总分<8分为正常，8～20分可能有抑郁，21～35分肯定有抑郁，>35分为严重抑郁，本次研究纳入评分为8～35分范围患者。血清学指标检测：血浆5-HT和VIP含量检测：两组患者均在治疗前及治疗8周后于清晨空腹采取静脉血约5ml，混匀，离心（3500 r/min），10 min，取血浆置-20℃冰箱中保存待测。5-HT、VIP含量采用Elisa法应用5-HT、VIP检测试剂盒检测，所有标本均由我院检验科负责检测，步骤严格按试剂盒说明书要求进行操作。

1.4 疗效评价标准

参照《中药新药的临床研究指导原则》[13]拟定：（1）计算治疗前后RDQ量表积分改善率。改善率=[（治疗前总积分-治疗后总积分）/治疗前总积分]×100%。（2）疗效判定标准：治愈：治疗前后症状积分改善率>90%；显效：治疗前后症状积分改善率70%～89%；有效：治疗前后症状积分改善率30%～69%；无效：治疗前后症状积分改善率<30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

利用SPSS22.0软件包对资料进行描述性分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两两比较采用t检验；计数资料以[n（%）]表示，采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

实验组总有效率为74.5%，对照组为59.6%。实验组总有效率显著高于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者RDQ积分、GERDQ评分及HAMD-24评分比较

表2示两组患者治疗后RDQ积分、GERDQ评分，HAMD评分均较治疗前降低（P<0.01），症状较前改善；且实验组治疗后各量表评分均低于对照组（P<0.05）。

2.3 兩组患者治疗前后血清5-HT、VIP水平比较

表3示治疗前两组患者血清5-HT、VIP水平差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两组血清5-HT水平较治疗前均升高（P<0.01），且实验组5-HT水平高于对照组，组间差异有统计学意义（P<0.05）；血清VIP水平两组治疗后较治疗前均降低（P<0.01），但组间无差异（P>0.05）。

3 讨论

目前越来越多的研究发现，胃食管反流病与精神心理因素相关，有研究认为NERD患者比较糜烂性返流性食管炎患者，更易出现精神心理异常[14]，其机制可能与焦虑抑郁导致患者内脏敏感性增高、消化系转运延迟相关。基于情绪因素与NERD的密切联系已得到了消化内科医生的普遍认同，抗抑郁药物在临床使用越来越广泛[15]。但目前临床上常用抗抑郁药在临床使用存在：①基于单胺类神经递质药物起效慢，不良反应多。②速效抗抑郁药基本处于临床试验阶段，应用不成熟，且部分新型药物有肝毒性等严重副反应[16]。所以在通过调节情绪治疗NERD的道路上，仍需寻求更优、更安全的治疗方案。基于此，本研究采用归脾汤联合PPI治疗NERD伴情绪障碍的患者，以客观评价归脾汤对此类患者的治疗作用。

因情绪因素导致反流，其实在中医历代辨治中早有依据，多认为情志异常会致气机运动失常、肝胃不和，从而导致“吐酸”、“嘈杂”等疾病的发生[17]，故以调畅情志治疗此病者亦不少。然而多数医家调节情志时多从“疏肝”入手[18]。但我们在临床中发现调整“心脾”往往会取得更好的疗效。心为君主之官，主神明，为“五脏六腑之大主”，起着统领人体脏腑功能的作用，《景岳全书·郁证》有言：“至若情志之郁则总由乎心，此因郁而病也”，可看出情志致病心为要。心神失调时可影响全身气机及各脏腑功能，最终影响脾胃升降气机，导致脾胃功能紊乱。因此，从“心脾”治疗情志，早有根据。归脾汤系严用和据《素问·阴阳别论》中“二阳之病发心脾”之病机理论为基础创制，本方功用益气补血，健脾养心，其特点为心脾同治。古方多用于健忘、心悸、失眠等病症，而基于其方特点，现代临床中亦常见使用其辨治抑郁患者的医家，诸多临床实验也验证了归脾汤调节情绪障碍的有效性。本研究表明，归脾汤能显著降低反流患者HAMD量表评分，同时RDQ、GerdQ量表评分亦显著降低，证实归脾汤可一定程度改善抑郁患者的情绪，同时可能通过对抑郁患者的情绪影响从而改善患者的反流症状。

而根据精神心理因素对胃肠动力及内脏感觉的影响，近年研究提出了“脑肠轴”和“脑肠互动”的概念，认为人体可借由“脑肠肽”这一中间物质实现胃肠道疾病与精神心理因素之间的相互联系、相互影响，其中5-HT被证实可通过神经调节使食管处于高敏状态，导致NERD的发生[5]；而另有大量的证据表明，VIP 是胃肠运动中主要的抑制性神经递质，对NERD而言，VIP可引起食管下括约肌松弛，从而导致反流症状发生[6]。有研究表明归脾汤能提高模型大鼠脑内5-HT水平，对大鼠结肠组织中VIP及脑内VIP水平也有一定调节作用[19-20]，所以本次研究选用5-HT、VIP探讨归脾汤治疗NERD伴抑郁患者的作用机制。

研究结果表明，反流症状的改善与5-HT水平呈正相关，与VIP水平呈负相关，说明低水平5-HT或高水平VIP均可能导致反流的发生；同时归脾汤或黛力新联合PPI治疗均可提高反流伴抑郁患者的5-HT水平，降低血清VIP，且归脾汤提高5-HT的能力优于黛力新，但对血清VIP水平的影响两者间无明显差异，表明归脾汤对反流的改善可能与对血清5-HT、VIP水平的调节有关，而优于黛力新的对反流症状的改善部分，则可能与归脾汤对血清5-HT水平的显著改善关系更密切。但由于本次研究仅纳入抑郁患者，对NERD伴焦虑患者反流症状与脑肠肽的关系，以及归脾汤对该类症状的改善作用及脑肠肽的调节作用尚无具体研究，所以对归脾汤治疗NERD伴情绪障碍患者的疗效还需进一步证实。

综上所述，归脾汤联合PPI治疗可有效改善NERD伴抑郁患者的反流症状，并提高血清5-HT水平，降低VIP水平，不良反应少，证实了通过中药缓解情绪从而改善NERD临床症状的可行性及对比西药（黛力新联合PPI）治疗的更优性，可在临床推广应用。但由于本研究观察周期较短，样本量较小，对治疗后反流症状改善的远期疗效、复发等情况尚无资料，还需更多研究证实。

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