阿加曲班辅治对大动脉粥样硬化性脑梗死患者神经功能、生活质量、血液流变学及血清CPP、NT⁃proBNP 的影响

贾朝辉，王 冉，吕树萍，邢红志，胡建勇

急性脑梗死是临床常见的心血管疾病，好发于中老年人，具有发病急、致残率及病死率高等特点，主要是因脑组织发生局部供血障碍所致，以大动脉粥样硬化性脑梗死最为常见［1］。 急性脑梗死患者常伴不同程度脑水肿，且血液常处于高凝状态，患者预后较差，发病早期及时予针对性治疗，控制水肿，尽快恢复大脑供血，减少血栓形成，可最大程度降低脑梗死后遗症发生率，提高患者生活质量及减轻患者经济负担［2］。 “中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014”推荐大动脉粥样硬化性脑梗死治疗措施包括溶栓、抗血小板聚集、抗凝、降纤、扩容等，受时间窗（3～4．5 h）等多种因素限制，目前仅有不足5%的患者可接受溶栓治疗［3］。 既往临床单独采用抗血小板聚集药物治疗受时间窗限制无法早期行溶栓治疗患者，主要目的为防止血栓进展和远端小血管继发性栓塞，主要治疗药物为氯吡格雷，但效果并不满意［4］。 阿加曲班作为一种新型凝血酶抑制剂，具有高度选择性、起效迅速、代谢快、时间窗宽等优点，何明伍［5］将其用于大动脉粥样硬化性脑梗死患者，收到较好效果。 国外研究显示，血清和肽素（CPP）、N末端B 型尿钠肽（NT⁃proBNP）是脑血管病诊断、预后评估的有效生物学标志物，其与脑血管病预后呈正相关［6］。 故本研究旨在观察阿加曲班辅治对大动脉粥样硬化性脑梗死患者神经功能、生活质量、血液流变学及血清CPP、NT⁃proBNP 的影响。

1 对象与方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1纳入标准：①符合“中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014”中相关诊断标准［3］，并经MRI 或CT检查确诊；②发病时间6 ～72 h，不具有溶栓治疗适应证；③年龄45 ～72 岁，性别不限；④首次发病，有轻中度神经功能缺损症状，或有脑梗死病史［未遗留神经功能缺损症状、不影响本次美国国立卫生研究院卒中量表（NIH stroke scale， NIHSS）评分］；⑤生命体征平稳，血常规及凝血功能正常，无意识障碍；⑥无近期出血性疾病史或手术史；⑦临床资料完整者。

1.1.2排除标准：①伴出血性脑血管疾病，半年内有重大手术及创伤史者；②伴不同程度脏器功能障碍者；③伴恶性肿瘤或其他严重内科疾病者；④伴不同程度意识障碍者；⑤行溶栓治疗者；⑥近1 个月有其他抗凝药物或低分子肝素应用史者；⑦伴脑缺血短暂性发作、血管畸形、脑出血后遗症者；⑧临床资料欠缺者。

1.2对象及分组 选择2018 年1 月—2019 年2 月我院收治的101 例大动脉粥样硬化性脑梗死患者，其中男58 例，女43 例；年龄45 ～72（56．9±9．1）岁；病程17～48（40．8±7．2）h；受教育程度：初中及以下25 例，高中22 例，大学及以上54 例；体质量指数17～28（21．1±3．3）kg／m2；有脑梗死病史者19 例；基础疾病：高血压病58 例，糖尿病37 例，高脂血症44例；治疗前NIHSS 评分11～20（15．44±3．65）分。 101例根据治疗方法的不同分为研究组58 例和对照组43 例，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性，见表1。 本研究经医院伦理委员会批准进行。

表1 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组一般资料比较

1.3治疗方法 两组均予改善脑代谢、清除氧自由基、营养神经、调脂稳斑、活血化淤等常规治疗，对伴高血压病、糖尿病、高脂血症者积极予稳定血压、调节血糖、降脂治疗。 在常规治疗基础上，对照组予氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20120035）75 mg 每日1 次口服。 研究组在对照组基础上加用阿加曲班（天津药物研究院药业有限责任公司生产，国药准字H20050918）治疗，具体方案：第1、2 日予阿加曲班60 mg＋0．9%氯化钠注射液500 ml，24 h 持续静脉滴注；第3 ～7 日予阿加曲班20 mg＋0．9%氯化钠注射液200 ml，每日两次早晚静脉滴注，每次滴注3 h。 1 周为1 个疗程，连续治疗2 个疗程后比较治疗效果。1.4观察指标及评价标准

1.4.1治疗前后神经功能改善情况：两组于治疗前及治疗1 d、治疗1 周、治疗2 周时采用NIHSS 评估患者神经功能改善情况。 该量表包括意识、凝视、视野、面瘫、上肢运动、下肢运动、共济失调、感觉、语言、构音障碍、忽视症11 个维度，总分0 ～42 分，得分越高说明神经功能缺损越严重［7］。

1.4.2治疗前后生活质量：两组于治疗前及治疗1 d、治疗1 周、治疗2 周时采用Barthel 指数评估患者生活质量改善情况。 该指数从进食、洗澡、修饰、穿衣、控制大便、控制小便、如厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯10 个方面进行评定，每个方面记为0～10，指数越高表示患者生活质量越佳［8］。

1.4.3治疗前后血液流变学指标比较：分别取两组治疗前后1 d 日晨空腹肘静脉血5 ml，采用全自动血液流变仪检测血浆黏度、全血黏度、红细胞压积及红细胞聚集指数。

1.4.4治疗前后血清CPP、NT⁃proBNP 水平检测：分别取两组治疗前后1 d 日晨空腹肘静脉血5 ml，3000 r／min 离心5 min 分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清CPP、NT⁃proBNP 水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所有限公司。

1.4.5治疗期间药物不良反应：观察治疗期间恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、过敏、出血等药物不良反应发生情况。

1.5统计学方法 应用SPSS 21．0 软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。 以α ＝0．05 为检验水准。

2 结果

2.1两组治疗前后NIHSS 评分比较 治疗前及治疗1 d 时两组组内及组间NIHSS 评分比较差异无统计学意义（P＞0．05）。 两组治疗1 周、2 周时NIHSS评分均降低，治疗2 周时NIHSS 评分亦低于治疗1周时，且研究组治疗1 周、2 周时NIHSS 评分降低幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。 见表2。

表2 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后NIHSS 评分比较（±s，分）

表2 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后NIHSS 评分比较（±s，分）

注：对照组在常规治疗基础上予氯吡格雷治疗，研究组在对照组基础上加用阿加曲班治疗；NIHSS 为美国国立卫生研究院卒中量表；与同组治疗前比较，aP＜0.05，bP＜0.01；与同组治疗1 d 比较，cP＜0.05，dP＜0.01；与同组治疗1 周比较，eP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗1 d 治疗1 周 治疗2 周 F P研究组 58 15．31±3．71 14．22±2．01 10．62±3．88ac 7．27±3．46bde 8．186 ＜0．001对照组 43 15．40±3．12 14．01±2．04 12．03±2．14ac 10．03±3．26ade 3．892 0．036 t 1．238 1．217 3．145 4．288 P 0．843 0．931 0．039 0．024

2.2两组治疗前后Barthel 指数比较 治疗前及治疗1 d 时两组组内及组间Barthel 指数比较差异无统计学意义（P＞0．05）。 两组治疗1 周、2 周时Bar⁃thel 指数均升高，治疗2 周时Barthel 指数亦高于治疗1 周时，且研究组治疗1 周、2 周时Barthel 指数升高幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。 见表3。

表3 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后Barthel 指数比较（±s）

表3 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后Barthel 指数比较（±s）

注：对照组在常规治疗基础上予氯吡格雷治疗，研究组在对照组基础上加用阿加曲班治疗；与同组治疗前比较，aP＜0.05，bP＜0.01；与同组治疗1 d 比较，cP＜0.05，dP＜0.01；与同组治疗1 周比较，eP＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗1 d 治疗1 周 治疗2 周 F P研究组 58 54．23±12．19 57．27±10．50 77．52±8．52bd 86．14±8．68bde 9．282 ＜0．001对照组 43 55．12±11．74 56．73±9．25 64．81±9．73ac 76．63±9．16bde 5．137 0．027 t 0．925 1．024 2．975 3．127 P 0．438 0．732 0．036 0．034

2.3两组治疗前后血液流变学指标比较 两组治疗前血浆黏度、全血黏度、红细胞压积及红细胞聚集指数比较差异无统计学意义（P＞0．05）。 两组治疗后1 d 血浆黏度、全血黏度、红细胞压积及红细胞聚集指数均显著降低，且研究组改善程度优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），见表4。

表4 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后血液流变学指标比较（±s）

表4 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后血液流变学指标比较（±s）

注：对照组在常规治疗基础上予氯吡格雷治疗，研究组在对照组基础上加用阿加曲班治疗

组别 例数 血浆黏度（mPa·s）治疗前 治疗后1 d t P 全血黏度（mPa·s）治疗前 治疗后1 d t P 研究组 58 1．65±0．13 0．90±0．11 10．384 ＜0．001 5．65±0．52 4．02±0．52 9．618 ＜0．001对照组 43 1．63±0．15 1．23±0．19 4．926 0．032 5．70±0．56 4．82±0．36 3．276 0．038 t 0．294 7．538 0．337 3．093 P 0．428 ＜0．001 0．359 0．035组别 例数 红细胞压积治疗前 治疗后1 d t P 红细胞聚集指数治疗前 治疗后1 d t P 研究组 58 0．55±0．08 0．33±0．06 7．952 ＜0．001 8．53±0．68 6．63±0．03 12．184 ＜0．001对照组 43 0．52±0．10 0．45±0．05 3．692 0．035 8．42±0．87 7．25±0．07 3．357 0．037 t 0．769 4．115 0．373 8．232 P 0．541 ＜0．001 0．396 0．028

2.4两组治疗前后血清CPP、NT⁃proBNP 水平变化情况 两组治疗前血清CPP、NT⁃proBNP 比较差异无统计学意义（P＞0．05）。 两组治疗后1 d 血清CPP、NT⁃proBNP 水平均明显降低，且研究组降低程度明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01），见表5。

表5 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后血清CPP、NT⁃proBNP 水平比较（±s，pmol／L）

表5 采用不同方法治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死两组治疗前后血清CPP、NT⁃proBNP 水平比较（±s，pmol／L）

注：对照组在常规治疗基础上予氯吡格雷治疗，研究组在对照组基础上加用阿加曲班治疗；CPP 为和肽素，NT⁃proBNP 为N末端B 型尿钠肽

组别 例数 CPP治疗前 治疗后1 d t P NT⁃proBNP治疗前 治疗后1 d t P 研究组 58 7．03±2．18 2．16±0．43 8．497 ＜0．001 407．18±22．06 108．83±15．19 11．743 ＜0．001对照组 43 7．09±2．29 4．12±1．98 5．052 0．022 411．24±22．13 211．06±15．89 5．845 0．021 t 1．102 4．272 0．728 4．208 P 0．409 0．032 0．931 0．029

2.5药物不良反应 两组治疗期间均未出现恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、过敏、黏膜出血情况，仅研究组出现1 例轻微牙龈出血，未予特殊治疗停药后自然消失。

3 讨论

急性脑梗死属缺血性脑血管疾病，发病原因为动脉血管硬化、血流动力学异常、高血压、血小板功能异常及血栓形成，临床表现为突然出现半侧肢体活动不便、口眼歪斜等，是中老年人重要的致残和死亡类疾病［9］。 有研究发现，急性脑梗死的发生发展与血流特性改变具有相关性，与血液凝固性、血小板纤维蛋白及凝血物质呈正相关［10］。 相关调查显示，急性脑梗死占急性脑血管疾病的76．4%，其中以大动脉粥样硬化性脑梗死为主，其发病原因包括载体动脉（斑块或血栓）阻塞穿支动脉、动脉－动脉栓塞、低灌注／栓子清除下降［11］。

既往临床单独采用抗血小板聚集药物治疗受时间窗限制无法早期行溶栓治疗的大动脉粥样硬化性脑梗死患者，主要目的为防止血栓进展和远端小血管继发性栓塞，主要治疗药物为氯吡格雷，但并未取得满意效果。 阿加曲班作为一种新型凝血酶抑制剂，具有高度选择性、起效迅速、代谢快、时间窗宽等优点，与凝血酶催化位点可逆性结合，无需抗凝血酶作为辅助因子［12］。 李元生［13］将阿加曲班用于大动脉粥样硬化性脑梗死患者收到较好效果。

本研究结果显示：两组治疗1 周、2 周时NIHSS评分均降低，治疗2 周时NIHSS 评分亦低于治疗1周时，且研究组治疗1 周、2 周时NIHSS 评分降低幅度大于对照组，差异有统计学意义；两组治疗1 周、2周时Barthel 指数均升高，治疗2 周时Barthel 指数亦高于治疗1 周时，且研究组治疗1 周、2 周时Bar⁃thel 指数升高幅度大于对照组，差异有统计学意义；两组治疗后血浆黏度、全血黏度、红细胞压积及红细胞聚集指数均显著降低，且研究组改善程度明显优于对照组，差异有统计学意义。 提示阿加曲班辅治有利于大动脉粥样硬化性脑梗死患者神经功能的恢复、生活自理能力的提高，并可改善其血液流变学指标。 笔者分析产生上述结果的原因，与阿加曲班下述特点密切相关：①阿加曲班具有高度选择性和亲合性，活性强，能极大降低血浆中凝血酶－抗凝血酶复合物水平，有效改善患者血液高凝状态；②阿加曲班起效快，半衰期短；③阿加曲班抗栓作用强，安全性及有效性高［14］。

血清CPP、NT⁃proBNP 是脑血管疾病的主要生物学标志物，可用于急性心肌梗死、尿崩症等多种疾病的预后评估。 血清CPP 源自下丘脑及垂体神经肽，与血管加压素释放相关，急性脑梗死发作时其血清水平迅速升高，与神经损害程度相关［15］。 NT⁃proBNP 是早期脑梗死敏感标志物，病发后因水电解质失衡加重脑水肿导致其循环血中含量迅速升高。血清NT⁃proBNP 具有扩血管、利钠、利尿作用，在急性脑梗死发作时血中含量增加，与脑水肿程度及脑梗死面积呈正相关［16］。 蒋翡翎等［17］研究表明，血清CPP、NT⁃proBNP 水平升高与脑血管疾病发作密切相关。 赵智江等［18］指出阿加曲班能有效降低血清CPP、NT⁃proBNP 水平。 本研究结果显示，两组治疗后血清CPP、NT⁃proBNP 水平均明显降低，且研究组降低程度明显高于对照组，差异有统计学意义。提示阿加曲班辅治大动脉粥样硬化性脑梗死可显著降低患者CPP、NT⁃proBNP 水平，减轻脑损伤程度，与上述研究结果相符。

国外研究表明，阿加曲班在大动脉粥样硬化性脑梗死发病48 h 内用药，临床有效率高，且对正常凝血功能影响小，并发症较少［19］。 本研究也对阿加曲班应用的安全性进行了观察，结果显示两组治疗期间均未出现恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常、过敏、黏膜出血情况，仅研究组出现1 例轻微牙龈出血，未予特殊治疗停药后自然消失，安全性较满意。 阿加曲班应用注意事项：肝功能损害及妊娠期、哺乳期患者应慎用，应用时应减少剂量并监测活化部分凝血活酶时间，推荐剂量为每分钟0．5 μg／kg；输注速度不应过快，应据患者体质量而定，体质量50 kg 时输注速度以每小时6 ml 为宜，后体质量每增加10 kg输注速度每小时增加1 ml。

综上，阿加曲班辅治可有效改善大动脉粥样硬化性脑梗死患者神经功能、生活自理能力及血液流变学指标，还可降低CPP、NT⁃proBNP 水平，减轻脑损伤程度，且应用安全性较好。