吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗儿童紫癜性肾炎的效果及对肾功能、免疫功能的影响

赵 青，王裕萍，何海秋，许聪灵，卢 娟，张 宵

过敏性紫癜是一种主要以免疫球蛋白IgA 沉积于血管壁为主要临床病理特征的儿童常见的全身免疫性小血管炎，如病变累及肾脏则称紫癜性肾炎［1］。 紫癜性肾炎具有易复发、难治愈特点，血尿和蛋白尿为其主要症状［2］。 目前紫癜性肾炎主要采用糖皮质激素和免疫抑制剂等治疗，研究表明，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗儿童紫癜性肾炎效果显著［3］。 但研究显示，环磷酰胺冲击联合糖皮质激素治疗虽能改善紫癜性肾炎患儿肾脏病理改变，但骨髓抑制、肝损害等不良反应较明显［4］。 吗替麦考酚酯是近年新研制的免疫抑制剂，其通过抑制嘌呤代谢途径达到抑制细胞增殖作用，且联合治疗紫癜性肾炎显示出良好的安全性［5］。 研究认为T 细胞紊乱与本病密切相关［6］，但体液免疫是否同时参与其中目前尚不清楚。 故本文旨在对比观察环磷酰胺及吗替麦考酚酯联合糖皮质激素治疗儿童过敏性紫癜的效果、安全性及对肾功能、免疫功能的影响。

1 对象与方法

1.1纳入及排除标准

1.1.1纳入标准 ①经临床和（或）肾脏病理检查确诊者，诊断标准［7］：病程6 个月内出现血尿或蛋白尿。 血尿诊断标准：肉眼血尿或1 周内3 次镜下血尿红细胞≥3／高倍视野。 蛋白尿诊断标准：a．1 周内3 次尿常规示尿蛋白（＋）；b．24 h 尿蛋白定量＞150 mg 或尿蛋白／肌酐＞0．2；c．1 周内3 次尿微量白蛋白异常，满足上述任一项者可确诊。 ②年龄8～12岁，性别不限；③病程1 ～6 个月；④病理分级Ⅰ～Ⅲ级；⑤对本研究使用药物不过敏者。

1.1.2排除标准：①患狼疮性肾炎及IgA 肾病者；②患严重肝肾损害和其他脏器严重疾病者；③对本研究使用药物过敏者；④意识障碍或依从性较差者；⑤治疗中途更换或加用其他免疫抑制剂者。

1.2对象及分组 选取2018 年1 月—2019 年5 月我院收治的紫癜性肾炎患儿84 例，其中男47 例，女37 例；年龄8～12（7．5±2．8）岁；病程1 ～6（3．4±1．5）个月；病理分级：Ⅰ级43 例，Ⅱ级28 例，Ⅲ级13 例。所有患者根据治疗方法的不同均分为观察组和对照组，两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。 见表1。

表1 不同方法治疗的儿童紫癜性肾炎两组一般资料比较

1.3治疗方法

1.3.1对照组：对照组予环磷酰胺联合泼尼松治疗。 具体方案：环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司 生 产， 国 药 准 字 H32020857） 8 ～12 mg／（kg·d），连续2 d 静脉滴注为1 个疗程，下一疗程需间隔两周，连续治疗6 ～7 个疗程，注意治疗总剂量应≤150 mg／kg；同时联合应用泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H33021207）0．5～1．0 mg／（kg·d）口服，连服6 周待患儿尿蛋白转阴渐少量至停药。 治疗6 个月后比较疗效。

1.3.2观察组：观察组予吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗。 吗替麦考酚酯（上海罗氏制药有限公司生产，国药准字H20031277）15～20 mg／（kg·d）餐前1 h 口服，每次最大剂量≤1 g，分两次服用，服用3 个月后减量至0．25～0．50 mg／（kg·d）维持，总疗程6个月；同时联合应用泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H33021207）1 mg／（kg·d）口服，连服8 周待患儿尿蛋白转阴渐减量至停药。治疗6 个月后比较疗效。

1.3.3其他治疗：避免服用导致患儿过敏的相关食物和药物，根据情况给予双嘧达莫、肾炎康复片等药物治疗，并定期随访观察用药情况。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效：判定标准：①完全缓解：治疗6 个月后患儿症状和体征完全消失，尿蛋白与尿红细胞转阴，24 h 尿蛋白定量＜150 mg，白蛋白＞35 g／L；②部分缓解：治疗6 个月后患儿症状和体征明显好转，24 h 尿蛋白定量与尿红细胞计数较治疗前基线值下降＞50%；③未缓解：治疗6 个月后患儿症状和体征无明显好转，24 h 尿蛋白定量与尿红细胞计数较基线值下降＜50%［8］。 总有效率＝（完全缓解＋部分缓解）例数／总例数×100%。

1.4.2血肌酐、尿素、肾小球滤过率：采集两组治疗前后1 d 清晨空腹肘静脉血5 ml，2500 r／min 离心10 min 后提取上清液，应用全自动生化分析仪（武汉科尔达医疗科技有限公司生产）检测血肌酐和尿素，并用MDRD 公式计算肾小球滤过率。

1.4.324 h 尿蛋白定量检测：取两组治疗前后1 d 24 h 混匀后尿液5 ml 送实验室检测，24 h 尿蛋白测定干片购自北京百奥莱博科技有限公司，采用尿蛋白干片免疫比浊法于室温下在干片反射光波长670 nm下检测。

1.4.4免疫功能指标检测：取两组治疗前后1 d 空腹肘静脉血5 ml，2500 r／min 离心10 min 后提取上清液，应用全自动生化分析仪（武汉科尔达医疗科技有限公司生产）检测血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 水平。

1.4.5观察两组治疗期间不良反应

1.5统计学方法 应用SPSS 19．0 软件分析数据。计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。 以α ＝0．05 为检验水准。

2 结果

2.1疗效比较 治疗6 个月后，观察组治疗总有效率为90．48%高于对照组的71．43%（χ2＝4．941，P＝0．026）。 见表2。

表2 不同方法治疗儿童紫癜性肾炎两组疗效比较［例（%）］

2.2治疗前后肾功能指标比较 两组治疗前血肌酐、尿素、24 h 尿蛋白定量及肾小球过滤率比较差异无统计学意义（P＞0．05）。 较治疗前，两组治疗后血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量降低，肾小球滤过率升高；且治疗后观察组血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量低于对照组，肾小球滤过率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。 见表3。

表3 不同方法治疗的儿童紫癜性肾炎两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

表3 不同方法治疗的儿童紫癜性肾炎两组治疗前后肾功能指标比较（±s）

注：观察组予吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗，对照组予环磷酰胺联合泼尼松治疗

组别 例数 血肌酐（μmol／L）治疗前 治疗后 t P尿素（mmol／L）治疗前 治疗后 t P观察组 42 206．63±52．62 114．72±11．45 3．124 0．028 18．26±4．01 6．76±1．98 4．275 0．021对照组 42 208．05±51．32 152．83±36．38 3．022 0．031 18．67±4．21 10．28±3．45 3．893 0．025 t 1．105 6．372 0．851 5．903 P 0．563 0．014 0．569 0．017组别 例数 肾小球滤过率（ml／min）治疗前 治疗后 t P 24 h 尿蛋白定量（g／24 h）治疗前 治疗后 t P观察组 42 69．42±8．63 112．43±11．82 10．421 ＜0．001 2．67±0．27 0．53±0．14 8．763 ＜0．001对照组 42 68．57±8．26 90．17±10．56 4．915 0．036 2．64±0．62 1．12±0．23 5．426 0．030 t 1．025 9．017 0．813 10．042 P 0．421 0．009 0．391 0．004

2.3治疗前后IgA、IgG 和IgM 比较 两组治疗前IgA、IgG 和IgM 比较差异无统计学意义（P＞0．05）。治疗后，两组IgA 和IgG 水平降低，IgM 水平升高，且观察组IgA 和IgG 降低程度及IgM 升高程度均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。 见表4。

表4 不同方法治疗的儿童紫癜性肾炎两组治疗前后IgA、IgG 和IgM 水平比较（±s，g／L）

表4 不同方法治疗的儿童紫癜性肾炎两组治疗前后IgA、IgG 和IgM 水平比较（±s，g／L）

注：观察组予吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗，对照组予环磷酰胺联合泼尼松治疗；与同组同指标治疗前比较，aP＜0.05，bP＜0.01

组别 例数 IgA治疗前 治疗后IgG治疗前 治疗后IgM治疗前 治疗后观察组 42 1．83±0．24 1．21±0．20a 15．11±3．65 8．04±3．54b 0．83±0．18 1．25±0．32a对照组 42 1．82±0．23 1．62±0．23a 15．51±3．95 13．21±3．15a 0．82±0．19 0．96±0．37a t 1．108 4．962 1．062 6．580 0．953 2．884 P 0．753 0．018 0．829 0．010 0．751 0．040

2.4不良反应比较 治疗期间观察组总不良反应发生率为11．90%低于对照组的30．95%（χ2＝4.525，P＝0．033）。 见表5。

表5 不同方法治疗的儿童紫癜性肾炎两组不良反应发生情况比较［例（%）］

3 讨论

儿童过敏性紫癜属血管炎性疾病，关节疼痛、胃肠道出血、皮肤紫癜及肾脏炎症等为其常见症状［9］。 目前儿童过敏性紫癜发病原因还不明确，上呼吸道感染及过敏因素可能为其发病原因［10⁃11］。儿童过敏性紫癜高发于3 ～10 岁儿童，常累及肾脏出现尿常规异常、急性肾炎综合征、肾病综合征等表现［12］。 有研究指出，儿童紫癜性肾病可能与免疫因子介导的微血管炎症及血液改变有关，当致病原进入机体受刺激产生IgA、IgG 抗体并与各自抗原结合为复合物，经循环系统进入肾小球系膜和皮肤、内脏血管壁，同时激活补体系统促进对中性粒细胞和单核细胞的趋化作用，血管壁表面复合物沉积逐渐增多并释放出溶酶体等物质导致组织损伤［13］。

目前糖皮质激素、免疫抑制剂和血浆置换为儿童紫癜性肾病的主要治疗方法［14］。 泼尼松为糖皮质激素的一种，具有抗炎、抗过敏作用，单用治疗本病效果并不理想，但与免疫抑制剂联用疗效明显。有研究显示，环磷酰胺联合泼尼松治疗紫癜性肾病对于尿蛋白、血尿等的恢复有良好效果，但是治疗后骨髓抑制、肝功能损伤等不良反应发生率较高，导致临床应用受限［15⁃16］。 因此寻找更佳的免疫抑制剂治疗本病迫在眉睫。 吗替麦考酚酯为2⁃乙基酯类衍生物，具有高效性、可逆性、选择性等特点，能抑制抗体产生及免疫细胞表面分子合成，而对肝、骨髓细胞等其他非淋巴细胞无明显抑制作用，并且淋巴细胞增值越旺盛，其抑制作用越强［17］。 此外，吗替麦考酚酯还可抑制动脉平滑肌、成纤维细胞内皮细胞增生，减轻肾实质损害，改善肾功能，防止肾小球硬化［18］。 故此，本研究旨在对比观察吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗紫癜性肾炎患儿的效果及对肾功能和免疫球蛋白IgA、IgG、IgM 的影响。

血肌酐、尿素、肾小球滤过率及24 h 尿蛋白定量为临床较常用的肾常规检测指标，能良好反映患儿肾功能状态。 本研究结果显示，两组治疗后血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量降低，肾小球滤过率升高；且治疗后，观察组血肌酐、尿素及24 h 尿蛋白定量低于对照组，肾小球滤过率高于对照组。 说明吗替麦考酚酯联合泼尼松较环磷酰胺联合泼尼松治疗，更能明显改善患儿肾脏功能。 通过对免疫功能观察发现，治疗后，两组IgA 和IgG 水平降低，IgM水平升高，且观察组IgA 和IgG 降低程度及IgM 升高程度均大于对照组。 说明吗替麦考酚酯能通过抑制T 淋巴细胞有丝分裂过程，对B 细胞IgG 抗体起到抑制作用，降低内皮细胞和T 细胞间的黏附力，同时泼尼松的使用可以对结缔组织增生产生抑制作用，与吗替麦考酚酯联合治疗后达到改善患儿免疫功能的目的。 也就是因上述优点，使得本研究观察组治疗总有效率为90．48%高于对照组的71．43%。本研究还对药物不良反应进行观察，结果显示治疗期间观察组总不良反应发生率为11．90%低于对照组的30．95%。 可能原因为吗替麦考酚酯能高选择性作用于T、B 淋巴细胞，而对其他非淋巴细胞无明显抑制作用，故对骨髓、肝脏等不良反应较小，说明吗替麦考酚酯联合泼尼松治疗儿童紫癜性肾炎安全性更佳。

综上，吗替麦考酚酯联合泼尼松能明显改善紫癜性肾炎患儿治疗效果及肾功能、免疫功能，且治疗安全性较好，值得临床推广使用。