尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死效果观察及对血清MMP⁃9、VEGF 水平的影响

贾云朋，韩雪娟，陈乐乐，贾树民

急性脑梗死具有较高的患病率、残疾率和病死率，是导致人类残疾和死亡的主要原因［1］。 本病主要治疗原则是溶解血栓，恢复脑血流灌注，减少缺血再灌注损伤和保护缺血半暗带区。 尿激酶是常用的静脉溶栓药物，对恢复急性脑梗死患者脑血流灌注、减少缺血再灌注损伤有重要作用。 尿激酶静脉溶栓虽然可一定程度改善患者临床症状，但是单药治疗难以取得较好效果［2］。 因此临床亟需找到一种治疗本病效果较好的联合治疗方案。 尿激酶是由238个氨基酸组成的经人尿提取的糖蛋白，主要成分为人尿激肽原酶，其可经激活自身激肽释放酶－激肽系统，促进释放血管舒张素，扩张病变区域脑动脉管径，改善病变区域脑组织供血，进而有效改善机体受损的神经功能，且治疗安全性良好［3］。 有研究认为，在急性脑梗死的发生发展过程中，炎症和血管内皮损伤起重要作用［4］。 基质金属蛋白酶⁃9（MMP⁃9）是基质金属蛋白酶家族成员，研究显示其参与了缺血性脑梗死和继发性脑损伤后的炎性反应过程［5］。 研究显示，血管内皮生长因子（VEGF）参与了急性脑梗死的病理生理改变［6］。 故本研究旨在观察尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的效果及对MMP⁃9、VEGF 水平的影响。

1 对象与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：①符合急性脑梗死诊断标准［7］；②年龄≥18 岁且＜70 岁，性别不限；③发病时间＜4．5 h；④发病后未予溶栓药物治疗，有静脉溶栓适应证；⑤美国国立卫生研究院卒中量表（NIH stroke scale， NIHSS）评分≥7 分；⑥临床资料完整。

1.1.2排除标准：①年龄＜18 岁或≥70 岁；②妊娠期或哺乳期妇女；③过敏体质者；④对本研究药物过敏者；⑤近期有纤溶剂、抗血小板药物和抗凝剂等影响凝血功能药物服用史者；⑥伴严重意识障碍、精神疾病者；⑦伴肝肾功能障碍、心肺功能不全者；⑧伴出血性脑梗死、大面积脑梗死、血液疾病、消化性溃疡、恶性肿瘤、严重感染者；⑨临床资料欠缺者。

1.2对象及分组 选择2017 年4 月—2019 年2 月我院收治的急性脑梗死105 例，其中男61 例，女44例；年龄29～64（52．74±8．52）岁；发病时间：3．4 ～4．2（3．6±0．5）h；病变部位：脑叶46 例，基底核区39 例，小脑11 例，脑干9 例；合并症：高血压病47 例，血脂异常40 例，冠心病30 例，糖尿病21 例；有吸烟史者68 例，有饮酒史者42 例；治疗前NIHSS 评分7 ～9（7．42±0．13）分。 所有患者据治疗方法不同分为研究组52 例和对照组53 例。 两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。 见表1。 本研究经医院伦理委员会同意进行。

表1 不同方法治疗的急性脑梗死两组一般资料比较

1.3治疗方法 两组入院后据病情予控制血糖血脂、脱水降颅压、改善脑循环、营养神经等对症支持治疗。 在此基础上，对照组予尿激酶（广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H44020646）150 万U＋0．9%氯化钠注射液100 ml 每日1 次静脉滴注，0．5 h 内滴注完毕。 研究组在对照组治疗基础上加用尤瑞克林（广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H20052065）0．15 PNA＋0．9%氯化钠注射液100 ml 每日1 次静脉滴注，0．5 h 内滴注完毕。 两组均连续治疗14 d。 两组溶栓后予阿司匹林（德国拜耳医药公司生产，国药准字J20080078）100 mg 每日1 次口服抗血小板治疗。

1.4观察指标及检测方法

1.4.1临床疗效［8］：痊愈：治疗后NIHSS 评分较治疗前明显降低，且降幅≥90%；显效：治疗后NIHSS评分较治疗前降低，且降幅为46%～89%；有效：治疗后NIHSS 评分较治疗前稍降低，且降幅为18%～45%；无效：治疗后NIHSS 评分较治疗前无明显改变甚至升高，病情恶化甚至病死。 总有效率＝（痊愈＋显效＋有效）例数／总例数×100%。

1.4.2MMP⁃9、VEGF 检测：比较两组治疗前后血清MMP⁃9、VEGF 水平。 两组治疗前、后1 d 采集日晨空腹肘静脉血5 ml，4℃、2000 r／min 离心取上清液，应用cobas e601 型全自动电化学发光免疫分析仪采用双抗夹心酶联免疫吸附法测定血清MMP⁃9、VEGF 水平，相关试剂盒购自德国罗氏公司。

1.4.3生活质量评价：采用日常生活活动能力（ADL）量表和健康调查简表（SF⁃36）评价两组治疗前、后1 d 生活质量。 ADL 量表总分100 分，分值越高表示生活质量越好［9］。 SF⁃36 量表总分100 分，评分越高说明生活质量越好［10］。

1.4.4安全性评价：记录两组面色潮红、发热、消化道出血、皮肤黏膜淤斑等治疗期间不良反应情况。

1.5统计学方法 应用SPSS 18．0 软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。 以α ＝0．05 为检验水准。

2 结果

2.1临床疗效比较 研究组治疗后总有效率为88．46%明显高于对照组的71．70%（χ2＝5．573，P＝0.018），见表2。

表2 不同方法治疗的急性脑梗死两组疗效比较［例（%）］

2.2治疗前后血清MMP⁃9、VEGF 水平比较 治疗前两组血清MMP⁃9、VEGF 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组血清MMP⁃9 明显低于治疗前，VEGF 明显高于治疗前，且研究组MMP⁃9 降低程度和VEGF 升高程度均大于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05 或P＜0.01）。 见表3。

表3 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后血清MMP⁃9、VEGF 水平比较（±s）

表3 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后血清MMP⁃9、VEGF 水平比较（±s）

注：对照组在对症支持治疗基础上予尿激酶治疗，研究组在对照组基础上加用尤瑞克林治疗；MMP⁃9 为基质金属蛋白酶⁃9，VEGF 为血管内皮生长因子；与同组同指标治疗前比较，aP＜0.05，bP＜0.01

组别 例数 MMP⁃9（ng／ml）治疗前 治疗后VEGF（ng／L）治疗前 治疗后研究组 52 65．58±9．82 35．72±4．75b 165．81±26．85 262．13±32．84b对照组 53 67．12±10．51 49．01±6．12a 166．20±25．11 190．62±32．08a t 1．029 3．681 1．138 5．174 P 0．842 0．021 0．725 ＜0．001

2.3治疗前后生活质量比较 治疗前两组ADL 量表、SF⁃36 评分 比较差 异均无 统 计 学 意 义（P＞0.05）。 治疗后，两组ADL 量表、SF⁃36 评分均较治疗前明显升高，且研究组ADL 量表、SF⁃36 评分升高程度远大于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。 见表4。

表4 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后生活质量评分比较（±s，分）

表4 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗前后生活质量评分比较（±s，分）

注：对照组在对症支持治疗基础上予尿激酶治疗，研究组在对照组基础上加用尤瑞克林治疗；ADL 为日常生活活动能力，SF⁃36 为健康调查简表；与同组同指标治疗前比较，aP＜0.05，bP＜0.01

组别 例数 ADL 量表评分治疗前 治疗后SF⁃36 评分治疗前 治疗后研究组 52 32．51±5．92 68．12±11．82b 57．94±6．81 88．45±1．16b对照组 53 31．08±4．11 51．24±8．79a 58．39±7．47 73．72±2．15a t 1．029 3．681 1．138 5．174 P 0．593 0．038 0．826 0．035

2.4不良反应比较 两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2＝0．375，P＝0.540），见表5。

表5 不同方法治疗的急性脑梗死两组治疗期间不良反应比较［例（%）］

3 讨论

目前急性脑梗死有年轻化趋势，且发病率呈逐年上升趋势［11］。 静脉溶栓是本病主要保守治疗手段，可有效恢复病变区域血供，避免机体缺血再灌注损伤。 尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死可有效溶解血凝块，一定程度恢复脑血流灌注、减少缺血再灌注损伤，且具有无抗原性和不良反应少等优势［12］。 但研究指出，尿激酶静脉溶栓虽然可一定程度改善急性脑梗死患者症状，但是单独治疗还是难以取得满意效果［2］。 有研究显示，尤瑞克林可高选择性作用于脑缺血区域，扩张脑缺血区域血管，改善缺血区域脑组织微循环和供血情况，且对正常脑血管几乎无影响［13］；还有研究显示，尤瑞克林可有效促进急性脑梗死患者新生血管形成，减轻心肌缺血再灌注损伤程度［14］。 动物实验也显示，将尤瑞克林作用于脑缺血兔模型可明显缓解脑缺血组织的缺血程度，并提高其缺血预适应能力［15］。 因此，根据尤瑞克林的作用机制，可将其用于急性脑梗死的治疗中，本研究结果显示：研究组治疗后总有效率为88．46%明显高于对照组的71．70%，提示尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死，较尿激酶单独治疗效果更为理想。

MMP⁃9 主要由单核巨噬细胞和中性粒细胞合成，经破坏血管壁使得脑动脉粥样硬化斑块稳定性遭到破坏甚至破裂，最终形成脑血栓［16］。 VEGF 通过促进血管内皮细胞分裂和血管再生，恢复机体受损的神经功能，并可准确评价脑缺血患者侧支循环的有效建立［17］。 李胜［18］研究证实，尿激酶不但可使脑梗死病灶血管迅速再通、恢复梗死区域血流灌注，而且联合尤瑞克林治疗后可有效建立梗死区域的侧支循环，改善梗死区域血供，进而恢复患者神经功能，改善预后。 尤瑞克林通过促进激肽原释放激肽，激活cGMP 再灌注损伤，使得缺血诱导的神经损伤得到一定程度的缓解，使得炎性浸润程度得到减轻和神经细胞凋亡进程得到减缓，进而使机体神经细胞再生［19］。 有研究认为尤瑞克林通过调节VEGF 基因表达，参与脑缺血再灌注损伤过程［20］。本研究显示，治疗后两组血清MMP⁃9 明显低于治疗前，VEGF 明显高于治疗前，且研究组MMP⁃9 降低程度和VEGF 升高程度均大于对照组。 提示尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗可明显降低急性脑梗死患者血清MMP⁃9，升高VEGF，促进斑块平稳和新生血管形成，改善患者病情。

ADL 量表、SF⁃36 是临床常用的生活质量评价量表，均可较好地评价患者生活质量。 本研究结果显示：治疗后，两组ADL 量表、SF⁃36 评分均较治疗前明显升高，且研究组ADL 量表、SF⁃36 评分升高程度远大于对照组。 提示尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗可显著提高急性脑梗死患者生活质量。 本研究还考察两种治疗方式的安全性，结果显示两组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死安全性良好。

综上，尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死效果满意，可明显降低血清MMP⁃9，升高VEGF，促进新生血管形成，改善患者病情，提高生活质量，且治疗安全性良好。 我们今后将继续加大对尿激酶静脉溶栓联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的分子作用机制研究，使患者更大程度获益。