晚期化疗耐药的非小细胞肺癌切除患者应用舒尼替尼的疗效及对患者免疫功能的影响①

孙珍贵 钟云华 程玉生

(皖南医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科，芜湖 241000)

肺癌按细胞分化程度和形态特征可分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)[1,2]。其中，非小细胞肺癌约占肺癌总量80%，具有早期快速转移和侵袭性生长的特点，极易发生淋巴结转移，死亡率高、临床预后差[3,4]。大部分NSCLC患者在确诊时已经属于晚期，晚期非小细胞肺癌无法进行手术治疗，只能使用传统化疗和局部放疗，用以暂时缓解临床症状，一定程度上延长患者的生存期，中位生存期平均仅为12～14 个月[5,6]。有研究证实，50%以上的NSCLC患者体内呈现表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)异常高表达，与癌症的恶化程度有关；而表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一类疗效确切、毒副作用小的靶向治疗药物，可阻断 EGFR信号通路从而发挥抗肿瘤作用,为治疗晚期NSCLC提供了新的选择。一项 Ⅱ 期临床研究结果显示，使用舒尼替尼对晚期 NSCLC 治疗的反应率为11%[1]。该药物能有效地阻断新生血管形成以及抑制肿瘤的生长能力，且抗瘤谱较广，在抗肿瘤领域中的应用前景良好。本研究探讨晚期肺癌切除患者应用舒尼替尼的疗效及对患者免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1一般资料 选取皖南医学院第一附属医院和云南省第一人民医院2018年1月至2019年1月期间收治的100例晚期NSCLC患者，经病理诊断为晚期(ⅢA～ Ⅳ期)NSCLC。入选标准：①经组织学或者病理学诊断；②化疗后，未起到明显作用的患者；③治疗前患者血常规、肝肾功能均正常。所有患者给予常规肺癌切除术。术前同患者及家属沟通术后采集血液标本及组织标本行基因检测分子靶向治疗事宜，其中50例患者同意该方案，行血液及组织标本基因检测，均未发现明显基因突变征象，作为观察组，予以舒尼替尼治疗。50例患者因经济方面原因拒绝该方案，作为对照组，给予常规化疗(多西他赛联合顺铂治疗)。对照组患者中男27例，女23例，平均发病年龄(59.16±12.55)岁，鳞癌26例，肺腺癌24例。观察组患者组中男25例，女25例，平均发病年龄(58.63±12.41)岁，鳞癌28例，肺腺癌22例。通过比较两组患者的性别和年龄等一般临床资料，其组间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。该研究经我院伦理委员会审查后批准，患者及家属知情同意，并签署知情同意书。

1.1.2试剂与仪器 多西他赛、顺铂(齐鲁药业有限公司)；舒尼替尼(美国辉瑞公司，生产批号：H20171143)。流式细胞仪(Guava EasyCyteTM8HT);全自动生化分析仪(东芝TBA40)；电化学发光全自动免疫分析仪(Roche Elecsys 2010)。

1.2方法

1.2.1治疗及给药方法 对两组患者进行肿瘤肺叶切除和系统性淋巴结清扫。患者取侧卧位，取腋前线第4肋间为主操作孔，腋后线第7肋间为副操作孔。取腋中线第7肋间为胸腔镜观察口，进腔镜头后，观察并调节操作孔定位。探查后，首先游离肺叶间裂，显露肺动脉并分别缝扎处理肺叶动脉各分支。游离肺叶静脉，使用腔镜下血管切割闭合器处理。最后游离支气管，用腔镜下支气管切割闭合器处理。若左肺发生病变，则进行第5、 6、 7、 8、 9、 10、 11组淋巴结清扫；若右肺发生病变，则进行第2、4、 7、 8、 9、 10、 11组淋巴结清扫。

对照组：给予剂量75 mg/m2的多西他赛，采用静脉滴注方式每周进行一次化疗，连续三周为一个疗程。顺铂亦采用静滴，每次75 mg/m2，每3周一次，连续给药4次为一疗程。观察组：口服舒尼替尼(50 mg/d，1 次/d)，14 d为一周期，服药直至病情进展或死亡或出现不可耐受的不良反应而终止治疗。

1.2.2T淋巴细胞亚群检测方法 收集3 ml两组患者的空腹静脉血。2 000 r/min低温离心15 min，取上清液用于下一步检测。采用单克隆抗体免疫荧光标记法，用流式细胞仪检测血液中T淋巴细胞亚群(包括CD8+、CD4+、CD3+)的水平，并计算CD4+/CD8+的比值。

1.2.3CEA、CYFRA 21-1和TSGF检测方法 收集两组患者的空腹静脉血3 ml。2 000 r/min低温离心15 min，取上清液用于下一步检测。全自动生化分析仪测定患者血清样本中TSGF的浓度；电化学发光全自动免疫分析仪检测患者血清样本中CEA和CYFRA 21-1的浓度。所有实验操作均按试剂盒说明进行。正常CEA、CYFRA 21-1和TSGF参考值为：CEA<10 ng/ml，CYFRA 21-1<3.3 ng/ml，TSGF<64 U/ml。

1.2.4评价指标 依据实体瘤疗效评价标准(RECIST)评估临床疗效。完全缓解CR和部分缓解PR计为有效，稳定SD和进展PD计为无效。评定方法：①完全缓解(CR)，化疗后持续1个月肿瘤完全消失；②部分缓解(PR)，病灶基线长径总和缩小≥30%；③稳定(SD)，缩小未达PR或增加未达PD；④进展(PD)，病灶基线长径总和增加≥20%或出现新病灶。

生存质量：采用SF-36量表和卡氏KPS评分评价各组患者治疗前后生活质量，满分均为100 分，分数越高生活质量和健康水平越高。

无疾病进展生存期(progression free survival,PFS)是指患者从首次用药到观察到有客观证据证实的疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔(以发生在先的事件计算)。在数据截止时，尚未进展或死亡以及研究中失访的患者均以其最后一次参加肿瘤评价的日期计算。

总生存期(overall survival,OS)指患者首次用药至死亡的时间。在数据截止日，尚生存的患者或在研究中失访的患者，均以其最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。

缓解期，自开始判断 CR 或 PR 起至肿瘤出现复发或进展的时间。疾病进展时间(time to progress，TTP)为自治疗开始至肿瘤进展的时间。

2 结果

2.1患者临床疗效的组间比较 与对照组相比，观察组患者的总有效率和疾病控制率显著升高(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效的组间比较[n=50，例(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients[n=50，n(%)]

2.2两组患者发生不良反应的情况 与对照组相比，观察组发生不良反应(皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲减退、白细胞减少及血小板减少)发生的概率显著减少，差异具有统计学意义(P<0.05)，对照组腹泻、皮疹发生率稍高于观察组，但差异无统计学意义(P>0.05)，观察组左室功能障碍不良反应虽稍多于对照组，但差异无统计学意义，见表2。

表2 两组患者发生不良反应的情况比较[n=50，例(%)]Tab.2 Comparison of adverse reactions between two groups of patients[n=50，n(%)]

2.3两组患者T淋巴细胞亚群比较 与治疗前相比，治疗后对照组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表达显著升高(P<0.05)，而CD8+表达水平则显著下降(P<0.05)。此外，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表达水平较治疗前显著升高(P<0.05)，而 CD8+表达显著下降(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者T淋巴细胞亚群比较Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets in two groups of

2.4两组患者血清中肿瘤标志物比较 治疗前后两组患者的CEA、CYFRA 21-1和TSGF水平显著降低，均有显著差异(P< 0.05)。治疗后，与对照组相比，观察组患者血清中CEA、CYFRA 21-1和TSGF水平下降更为显著，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者血清中肿瘤标志物比较Tab.4 Comparison of tumor markers in serum between two groups of

2.5两组患者生存期比较 观察组患者带瘤中位缓解期、无疾病进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病进展时间(TTP)明显优于对照组患者，两组之间的差异比较具有统计学(P<0.05)，见表5。

3 讨论

肺癌作为目前世界上发病率和病死率均较高的恶性肿瘤，患者五年生存率仅在5%～12%之间[7,8]。舒尼替尼是典型的EGFR受体靶向治疗药物，其主要作用机制是与细胞表面的EGFR-TK竞争性结合，阻止下游酪氨酸激酶的信号通路传导，促进癌细胞凋亡，并对癌细胞的扩散与增生起到明显的抑制作用，以发挥抗癌作用[9,10]。舒尼替尼作为目前临床应用较为广泛的治疗晚期非小细胞肺癌的首选二线药物，还能够明显控制晚期非小细胞肺癌的进展，提高肿瘤细胞对于化疗药物的敏感性，增加化疗效果，延长患者的生存期，改善患者生活质量，延迟临床症状的进展[11,12]。T 细胞及其亚群(CD8+T、CD4+T、CD3+T)是调节机体细胞免疫反应的T细胞表面分化抗原，在免疫应答中具有重要的调控作用[13]。正常情况下各淋巴细胞亚群之间相互制约、相互协调，保持动态平衡，而CD4+T和CD8+T相互拮抗，维持机体免疫功能的稳定和平衡[14,15]。

本研究结果表明，与对照组患者相比，观察组患者的总有效率(68.00%)和疾病控制率(86.00%)显著升高(P<0.05)。治疗后，观察组患者CEA、CYFRA 21-1和TSGF水平显著低于对照组(P<0.05)。观察组患者生存评分明显提高，观察组不良反应明显低于对照组(P<0.05)。观察组患者带瘤中位缓解期、无疾病进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和疾病进展时间(TTP)明显优于对照组(P<0.05)，说明舒尼替尼临床疗效显著高于经典化疗治疗，而不良反应并未提高，说明其治疗晚期非小细胞肺癌的安全性较高。本研究结果表明，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+表达显著升高，而 CD8+表达显著下降(P<0.05)。说明应用舒尼替尼治疗后，可有效改善非小细胞肺癌晚期患者体内的免疫功能，临床疗效优于传统治疗，观察组患者外周血T淋巴细胞亚群数量增多、T 细胞功能增强，能提高患者身体机能，并显著提高患者的生活质量评分，改善患者身体素质，促进疾病恢复。但本研究时间范围较窄，下一步将对患者进行继续随访观察，并进一步增加样本量，从而减少偏倚。

本次研究表明，晚期肺癌切除患者应用舒尼替尼的临床疗效显著，不良反应较少，可有效改善患者免疫功能，值得临床推广。