抗精神病药物诱发代谢综合征的DNA 甲基化研究进展

项思莹，李宁宁，徐一峰，陈剑华

上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海市精神心理疾病临床医学研究中心，上海200030

抗精神病药物是精神分裂症及其他伴有精神病性症状精神障碍的主要治疗手段，包括第一代（典型）和第二代（非典型）药物。前者主要作用于中枢多巴胺D2 受体，容易导致锥体外系不良反应。后者主要拮抗多巴胺和5-羟色胺受体，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状及认知症状均有一定疗效，且锥体外系不良反应较少见，因此被广泛应用。精神分裂症患者需要长期服用抗精神病药物控制症状、预防复发。然而，长期服用第二代抗精神病药物容易合并代谢综合征。以美国国家胆固醇教育计划（The National Cholesterol Education Program，NCEP）的标准，精神分裂症患者中有40.9%罹患代谢综合征，而一般人群中为23.7%[1]。代谢综合征是一组代谢紊乱症候群，核心症状包括中心性肥胖（腹部脂肪多）、高血压、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白，会增加心血管疾病和2 型糖尿病的患病风险，是导致精神障碍患者寿命缩短的主要因素[2]。

现代医学认为遗传因素、心理因素、环境因素是三大重要致病因素，而环境及心理因素可通过表观遗传学修饰改变相关基因的表达，参与疾病的发生与发展[3-4]。表观遗传现象多种多样，包括DNA/RNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA 等。其中，DNA 甲基化是真核生物中最稳定且最具特征的表观修饰之一，指在DNA 甲基转移酶作用下将S-腺苷甲硫氨酸（甲基供体）中的甲基共价结合于DNA 的特定位点，如胞嘧啶的第5 位碳原子、腺嘌呤的第6 位氮原子和鸟嘌呤的第7 位氮原子等。当前研究最广泛且最多见的位点是与启动子区域胞嘧啶 - 磷酸 - 鸟嘌呤（cytosine-phosphodiesterbond-guanine，CpG）岛中胞嘧啶第5位碳原子共价成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），导致转录沉寂；反之，CpG 岛去甲基化会导致基因表达上调[5]。CpG 二核苷酸上的胞嘧啶残基是人类基因组中最容易发生突变的位点，大多处于甲基化修饰状态，但在环境因素影响下可能会发生变化[6]。DNA 甲基化状态是一种动态平衡，由写入蛋白（如DNMT1、DNMT3A、DNMT3B、DNMT3L）、擦除蛋白（如TET1、TET2、TET3）参与调控，并由识别蛋白（如MeCP2、MBD1/2/4）进行读取[7]。DNA 甲基化介导基因与环境的相互作用，调控基因表达，在协调组织分化、发育和实现正常生理活动中均发挥重要作用，其异常可能与疾病相关[8]。近年来，多项研究[9-11]已证实精神分裂症的发生与基因 - 环境相互作用密切相关，易感基因的遗传变异与表观遗传修饰的相互作用产生重要影响。此外，个体DNA甲基化异常影响抗精神病药物的疗效，药物也可通过改变相关基因的甲基化水平影响治疗效果[12]。本文对精神分裂症患者服用抗精神病药物引起的代谢不良反应与DNA 甲基化的相关性做一综述。

1 精神分裂症与DNA 甲基化

DNA 甲基化被证明与多种神经精神疾病相关，例如精神分裂症、孤独症、抑郁症、阿尔茨海默病等[13-14]。利用精神分裂症患者的尸脑、外周血液、唾液等样本探索DNA 甲基化模式，通过全基因组测序或候选基因特定位点的甲基化测序，结果发现精神分裂症患者外周血细胞全基因组DNA 甲基化程度降低[15]，HTR1E、COMTD1、RELN、5HT2A 等候选基因的启动子区域存在甲基化差异，提示这些基因甲基化异常可能参与精神分裂症的 发病[16-18]。

2 抗精神病药物与DNA 甲基化

抗精神病药物与DNA 甲基化的关系是双向互动的。DNA 甲基化会影响药物的治疗效果，抗精神病药物也会通过整体或特定基因的DNA 甲基化修饰，影响基因的表达。5- 羟色胺与多巴胺受体均是非典型抗精神病药物的主要作用位点。在患者唾液及尸脑样本中发现，抗精神病药物可减轻5-HT2AR、DTNBP1 启动子区域的异常DNA 甲基化[18-19]，这可能与治疗作用相关。而研究[20]报道大鼠在服用奥氮平后，与多巴胺神经传递有关的40 个基因中，有一半发生了甲基化改变，这可能与奥氮平拮抗多巴胺D2 受体相关。Swathy 等[21]通过体外实验证明，抗精神病药物能下调靶向DNA 甲基转移酶的微小RNA，引起全基因组甲基化水平升高。Melka 等[22]发现，奥氮平能引起小鼠全基因组DNA 甲基化改变，且大多数受影响的是组织特异性表达有关的基因。另一项研究[23]显示，氯氮平和舒必利会激活小鼠大脑Reln 和Gad1（Gad67）启动子去甲基化，这2 个基因与皮质γ- 氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）功能障碍相关，是精神分裂症的病理机制之一，但研究结果并未显示氟哌啶醇与奥氮平也能激活两者基因。

3 抗精神病药物诱发代谢综合征与DNA 甲基化

药物的不良反应是临床医师做出决策时必须考虑的因素。不同研究发现多个基因异常甲基化与代谢紊乱相关，有些基因本身也与精神分裂症相关[24]。不同类型的基因，其甲基化程度也不尽相同，因此导致的代谢疾病发生也有所差异。

3.1 亚甲基四氢叶酸还原酶与代谢综合征

叶酸是一种水溶性B 族维生素，参与DNA 的合成、修复和甲基化。亚甲基四氢叶酸还原酶（5，10- methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是一碳代谢的关键酶，能将饮食摄入的叶酸代谢为5-甲基四氢叶酸，作为甲基供体参与同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）合成甲硫氨酸（methionine，Met）的过程。Met 在甲硫氨酸腺苷转移酶与腺嘌呤核苷三磷酸参与下合成S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM），经DNA 甲基转移酶脱甲基参与DNA 甲基化。当MTHFR 活性降低时，Hcy 无法经由一系列生化反应产生甲基，使DNA 甲基化过程中所需的原材料生成减少；Hcy 的堆积进一步导致高同型半胱氨酸血症，与心血管疾病发生相关[25]。

MTHFR 基因有一种常见错义突变，即第四外显子677 位由C 变T，缬氨酸（valine，Val）取 代丙氨酸。 T/T 型影响酶的催化结构从而形成热不稳定的蛋白，功能降低约70%，而杂合子的活性降低35%[26]。有研究[27]显示，在叶酸含量较高情况下，血浆Hcy 总水平不受MTHFR 基因型影响；而在叶酸含量较低时，T/T 纯合突变型的Hcy 与S-腺苷同型半胱氨酸（S-Adenosyl-Lhomocysteine，SAH）显著高于C/C 野生型，DNA 甲基化降低。另一项研究[28]对精神分裂症患者的性别进行分层后，发现T/T 型女性患者的全基因组甲基化水平最低，这可能也是增加女性精神分裂症患者罹患代谢综合征风险的原因之一。研究[29-30]提示，与叶酸相关的诱导DNA 超甲基化的膳食补充剂能减轻体质量增加的风险，因此有望通过补充叶酸来改善精神分裂症患者的代谢综合征。

3.2 儿茶酚胺氧位甲基转移酶与代谢综合征

儿茶酚胺氧位甲基转移酶（catechol-O-methyl transferase，COMT）是一种儿茶酚胺降解酶，也参与叶酸代谢，协助Met 转为Hcy，引起Hcy 含量升高[31]。COMT常见突变为第158 号的Met 取代Val。该酶活性在Val/Val型患者中比Met/Met 型高30%～50%[32]。有研究[31]证明COMT 启动子甲基化水平与基因型相关，并受体力活动的调节，Met 携带者甲基化水平显著升高，COMT 活性降低；合并有代谢综合征的精神分裂症患者COMT 基因甲基化水平显著高于无代谢综合征的患者。

3.3 其他候选基因与代谢综合征

多项研究针对精神分裂症合并代谢综合征患者的外周血样进行DNA 甲基化分析，发现了不同程度的DNA 甲基化异常。Burghardt 等[33]报道，96 例患者使用单一抗精神病药物6 个月以上且未调整药物剂量，其中合并代谢综合征患者CDH22 甲基化有明显升高；此外，男性的CCDC8 与女性的MAPK3K13 甲基化均有改变，但在验证集中只发现CDH22 与MAPK3K13 甲基化异常。Moons等[34]则通过对438 例精神分裂症患者的胰岛素样生长因子 -2（insulin-like growth factor-2，IGF2）基因甲基化分析发现，其与抗精神病药物引起的代谢综合征无相关性。另有研究[35]认为，第12 号染色体上的脂肪酰基辅酶A 还原酶2 基因甲基化介导了抗精神病药物诱发胰岛素抵抗。在接受非典型抗精神病药的患者中AKT2 甲基化水平与胰岛素抵抗正相关[36]。既往研究[37]也表明，与肥胖密切相关的抗精神病药物对表观遗传修饰具有可复制、可变的影响，脂肪质量由脂肪细胞体积和数量决定，脂质堆积导致脂肪细胞增大，干细胞分化为脂肪细胞导致其数量增加，抗精神病药物可能通过影响相关基因的甲基化参与上述2个过程，进而导致肥胖。而以上涉及抗精神病药物诱发代谢综合征与DNA 甲基化的研究，多数仅仅提及两者间的相关性，并未做更深入的机制探讨。

4 结语

DNA 甲基化是高度动态化的过程，仅仅探讨特定样本在特定状态下的甲基化差异是远远不够的。精神分裂症人群相较于正常人群有特定基因的甲基化异常，抗精神病药物能靶向这些特定基因而起治疗作用。但是，抗精神病药物也造成了代谢综合征不良反应相关基因的甲基化异常，甲基化异常的调控因子（如写入、删除、识别蛋白）有可能参与其中，其机制尚有待深入探索。

尽管越来越多的研究关注到精神分裂症合并代谢综合征[28-31,33-37]，但仍有些问题没有答案：①合并代谢综合征的危险因素不仅包括长期服用抗精神病药物，还包括久坐不动、不良饮食结构等生活方式，这些是否也会影响表观遗传学基础？②已知抗精神病药物能引起DNA 甲基化改变，且与疾病相关，但相关性并不意味着因果关系，因此需要更进一步实验来证明因果关系。③代谢综合征是多组分的复杂疾病，一些精神障碍患者仅仅伴有血糖高、血脂异常、胰岛素抵抗等单一病征，并未达到代谢综合征的诊断，那这部分人群的DNA 甲基化情况又是如何？例如，在一般人群中，代谢综合征患者的脂肪组织中LPL 基因高甲基化，与三酰甘油浓度正相关[38]；饮食引起的肥胖症会影响致肥胖基因如瘦素[39]、SCD1[40]、LPK[41]的甲基化；在精神分裂症合并代谢综合征的患者中，这些基因的甲基化与表达情况又是如何？

除了DNA 甲基化外，RNA 甲基化也逐渐成为研究热点，常见的修饰模式为甲基共价结合于腺嘌呤的第6 位氮原子，形成N6- 甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A），影响转录与翻译过程。目前已有研究发现肿瘤的发生和发展与其密切相关，而涉及精神疾病的研究较少[42]。有鉴于此，期待有更多更全面的研究，探索甲基化在精神分裂症合并代谢综合征的发生和发展中的直接作用，这将为制定有效的药物治疗策略提供坚实的理论支持。

参·考·文·献

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