受体酪氨酸激酶抑制剂在急性髓系白血病中的临床应用概况

董新怡，范秋月，邱树涵，周嘉瑶，卢 莹

1.上海交通大学医学院临床医学系，上海200025；2.上海交通大学医学院病理生理学系，上海200025

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是由造血干细胞或髓系造血祖细胞分化受阻而导致的幼稚造血细胞恶性增生疾病。未成熟的髓细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，大量积蓄于骨髓和其他造血组织，抑制骨髓正常的造血功能。临床特征是外周血中出现原始粒细胞，临床表现主要有贫血、出血、发热、白细胞减少导致的感染、肝脾淋巴结肿大等。部分患者还表现出髓外疾病，如中枢神经系统白血病等。

AML 是成人白血病中最常见的一种形式。据美国国家癌症中心统计，2019 年美国AML 的新发病例占所有癌症新发病例的1.2%，死亡病例占癌症总死亡病例的1.8%，5 年生存率为28.3%[1]。AML 可以发生在任何年龄阶段，但主要以老年群体为主，患者平均年龄约在68 岁[2]。AML 的治疗主要依赖化学治疗（化疗），但复发率高，长期生存率低，急需探索有效的新型治疗方案。

受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）是细胞信号网络的重要组成部分，控制着细胞的基本活动，包括增殖、周期控制、凋亡、代谢等。目前已知的RTKs包括来自20 个家族的63 种蛋白酪氨酸激酶，包括表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）等，其基本结构通常包括细胞内的蛋白酪氨酸激酶结构域、细胞外的配体结合结构域和调控序列。

RTKs 的基因突变导致的异常激活在肿瘤的发生、发展中起着重要作用。针对RTKs 开发的小分子抑制剂，在多种类型肿瘤的治疗中取得了良好的疗效，包括慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）、胃癌和乳腺癌等。近年来，受体酪氨酸激酶抑制剂（receptor tyrosine kinase inhibitors，rTKI）在AML 的治疗中的研究取得了巨大进展。例如，AML 患者中约1/3 存在Fms 样酪氨酸激酶3（Fms-like tyrosine kinase 3，FLT3）突变，2018 年获得美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的靶向FLT3 的小分子抑制剂Gilteritinib 在FLT3 突变阳性患者的治疗中取得显著疗效。对于AML，RTKs 的基因突变尤其是FLT3 的突变较为普遍，靶向RTKs 的药物对AML 的治疗十分有意义。截至2019 年3 月1 日，美国FDA 已批准48 种小分子蛋白激酶抑制剂用于各种癌症的治疗，包括25 种可以靶向RTKs 的药物，其中14 种药物已用于AML 临床治疗或研究[3]。本文主要介绍FDA 批准的靶向RTKs 的小分子抑制剂在AML 中的临床应用情况，为rTKI 在AML 中的应用提供参考。

1 EGFR/ErbB 家族及其抑制剂

EGFR 家族属于Ⅰ型RTKs，家族中的EGFR、人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和HER4 可作为抑制剂靶点。

EGFR 家族含有由4 个部分组成的细胞外结构域：结构域Ⅰ和Ⅲ是参与生长因子结合的富含亮氨酸的区段（HER2 除外），结构域Ⅱ和Ⅳ含有多个二硫键。细胞外结构域之后是约25 个氨基酸残基的单个跨膜区段和约550个氨基酸残基的细胞内部分，其包含1 个短的近膜区段、1 个蛋白激酶结构域以及1 个羧基末端。该家族成员的过度激活与胃癌、乳腺癌和肺癌的发生有关[3]。

目前，FDA 批准的小分子抑制剂中靶向EGFR 且与AML 有 关 的 有Erlotinib （OSI-774） Tarceva、Gefitinib （ZD1839） Iressa。Erlotinib 和Gefitinib 均在临床试验中显示出了抗AML 功效，但常规使用Gefitinib 作为晚期AML的单一药物是不合适的[4-9]。

1.1 Erlotinib (OSI-774) Tarceva

Erlotinib 于2004 年 被FDA 批准用于NSCLC 和胰腺癌的治疗，其作用的靶蛋白为EGFR 和细胞周期蛋白G 相关激酶（cyclin-G-associated kinase，GAK）[5]。有研究[6-7]表明，Erlotinib 单药治疗可使AML 患者得到持久、完全的缓解。有研究[4]显示，Erlotinib 通过与ATP 结合域转运蛋白结合，限制药物流失，从而增加化学治疗剂在细胞内的浓度。目前已有2 项严格评估Erlotinib 在AML 患者中的耐受性和治疗潜力的研究[4]，结果表明，至少在部分患者中，Erlotinib 具有抗AML 的功效。然而，Erlotinib 作为独立药物发挥临床抗AML 活性的分子机制尚未得到精确阐明。

1.2 Gefitinib (ZD1839) Iressa

Gefitinib 于2003 年被FDA 批准用于EGFR 突变阳性的NSCLC 的治疗，其作用的靶蛋白为EGFR[5]。临床前实验显示，Gefitinib 对AML 细胞系和原发性患者AML 细胞的分化诱导和细胞活力有影响；在临床可实现的范围内，Gefitinib 有抑制细胞活力的能力[8]。为了确定Gefitinib 在晚期AML 中是否具有治疗效果，美国达纳-法伯癌症研究所进行了Ⅱ期试验，但实验结果显示，常规使用Gefitinib 作为晚期AML 的单一药物是不合适的[9]。

2 血小板源性生长因子受体及其抑制剂

血小板源性生长因子受体β（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRB）基因由于染色体易位会形成融合基因，这种重排突变大多会导致患者出现骨髓增生性肿瘤和嗜酸性粒细胞增多等症状。也有研究[10]发现PDGFR 突变人群中有AML 和急性淋巴细胞白血病患者。

目前，FDA 认证的小分子抑制剂中，靶向PDGFR且 与AML 有 关 的 有Nintedanib （BIBF-1120） Vargatef、Imatinib （STI571） Gleevec。Nintedanib 联合小剂量阿糖胞苷能一定程度上提高老年AML 患者生存率，荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）分析显示Imatinib 对PDGFRB 重排阳性的患者十分有效[11-15]。

2.1 Nintedanib (BIBF 1120) Vargatef

Nintedanib 于2016 年被FDA 批准用于特发性肺纤维化的治疗。Nintedanib 是一种吲哚二酮衍生物，作为一种有效的三重血管抑制剂，对血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、FGFR 和PDGFR 均有抑制作用[12]。一项Nintedanib 联合小剂量阿糖胞苷治疗老年AML 的Ⅰ期临床试验评估了Nintedanib 联合阿糖胞苷对新诊断、复发或难治性AML老年患者的安全性和有效性；结果显示这种治疗方法基本安全，并能一定程度上提高老年AML 患者1 年生存率，有进行Ⅱ期临床试验的价值[11]。

2.2 Imatinib (STI571) Gleevec

Imatinib 于2001 年被FDA 批准用于费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病和PDGFR 基因重排引起的骨髓增生异常综合征的治疗。Imatinib 作用的靶蛋白为阿贝尔森白血病1（Abelson leukemia 1，ABL1）、阿贝尔森白血病2（ABL2）、集落刺激因子1（colony stimulating factor 1，CSF1）、盘状蛋白域受体酪氨酸激酶1（discoidin domain receptor tyrosine kinase 1，DDR1）、KIT 原癌基因蛋白（KIT proto-oncogene protein，KIT）和PDGFR[5]。相关临床试验表明，携带有PDGFRB 基因重排突变的AML患者，在接受Imatinib 单药治疗后，迅速得到了血液学缓解。有研究表明嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增多的AML 患者可能存在PDGFRB 的重排。经过FISH 分析显示，PDGFRB 重排阳性的AML 患者在不强化化疗的情况下使用Imatinib 可以得到完全缓解[13-15]。

3 KIT 及其抑制剂

KIT 编码的RTKs 可作为同源二聚体或异源二聚体发挥作用。此基因在多种人类肿瘤疾病中均有表达，如胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、生殖细胞瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌、骨髓增生性肿瘤和AML 等。在不同类型的肿瘤中可以检测到KIT 突变在不同外显子中的特异性定位。KIT在AML 中的作用尚不完全清楚[16-17]。目前，FDA 批准的小分子抑制剂中，靶向KIT 且与AML 有关的有Dasatinib （BMS-354825） Sprycell 和Lenvatinib（AK175809）Lenvima。Dasatinib 对核心结合因子-急性髓系白血病（core binding factor - acute myeloid leukemia，CBF-AML）患者具有良好的疗效；临床前实验显示Lenvatinib 可有效抑制AML 细胞的体外增殖和体内生长[18-21]。

3.1 Dasatinib (BMS-354825) Sprycell

Dasatinib 于2006 年 被FDA 批 准 用 于 费 城 染 色体阳性的慢性髓系白血病和急性淋巴细胞系白血病的治疗，其作用靶点包括断点簇区域-阿贝尔森白血病（breakpoint cluster region-Abelson leukemia，BCR-ABL）、KIT、ABL2、布鲁顿酪氨酸激酶、CSF1、C-SRC 酪氨酸激酶、DDR1/2、猫科肉瘤、GAK、 ephrin-A2/3/4/5/8、ephrin-B1/2/3/4、SRC 和PDGFR α/β[5]。Heo 等[18]的研 究证明，Dasatinib 可通过抑制KIT（CD117）从而促进AML 细胞死亡，并通过降低KIT 阳性AML 细胞中热休克蛋白90β 的表达和释放Apaf-1 而促进KIT 阳性AML细胞的凋亡。Marcucci 等[19]进行的一项临床随机对照试验表明，Dasatinib 联合化疗对CBF-AML 患者具有良好的疗效，将Dasatinib 添加到CBF-AML 的常规化疗中是安全的。该研究结果支持通过未来的大型前瞻性随机试验进一步评估KIT 抑制剂联合CBF-AML 化疗的疗效，但还需要其他药效学研究分析Dasatinib 对异常激活的KIT 依赖性途径的影响，以定义和量化该药物对CBF AML 的药理 活性。

3.2 Lenvatinib (AK175809) Lenvima

Lenvatinib 于2015 年被FDA 批准用于分化型甲状腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌的治疗，其作用的靶蛋白为VEGFR2/3、转录重排蛋白（rearranged during transfection，RET）、PDGFR 和KIT[5]。KIT 突变在核心结合因子相关性急性髓系白血病（core binding factor-AML，CBF-AML）中起着重要作用。Lenvatinib 可通过与KIT 的β1 链末端的L595 位点、β2 链起点附近的V603 位点、β3 链A621和K623 位点发生疏水作用而抑制KIT 的作用[20]。有研究证明Lenvatinib 作为一种多激酶抑制剂，可以有效抑制AML 细胞的体外增殖，并限制AML 肿瘤的体内生长[21]。但目前并无将Lenvatinib 用于AML 临床治疗的 研究。

4 FLT3 及其抑制剂

人FLT3 基因位于染色体13q12（11）上，编码的蛋白FLT3 属Ⅲ型RTKs。FLT3 的结构由细胞外区域中的5个免疫球蛋白样结构域、1 个JM 结构域、1 个酪氨酸激酶结构域组成，C-末端结构域位于细胞内区域。人FLT3具有2 种形式：158 000 糖基化形式和130 000 非糖基化形式[20,22]。在正常条件下，FLT3 仅在CD34+造血干/祖细胞中表达，并在造血干细胞、树突细胞祖细胞、B 细胞祖细胞和自然杀伤细胞的发育中发挥作用。

FLT3 在多种实体瘤和白血病中出现突变，其突变方式有2 种：内部串联重复（internal tandem duplications，ITD）和酪氨酸激酶结构域点突变（point mutations in the tyrosine kinase domain，TKD）。在AML 患者中，有20%～30%的患者出现了FLT3-ITD 突变，有7%的患者出现了FLT3-TKD 突变[22]。

目前FDA 认证的靶向FLT3 的小分子抑制剂中，与AML 有 关 的 有Sorafenib （BAY43-9006） Nexavar、Sunitinib （SU11248） Sutent、Vandetanib （ZD6474） Zactima、Cabozantinib （BMS-907351） Cometriq、Gilteritinib （ASP2215） Xospata、Midostaurin （CPG 41251） Rydapt。Sorafenib 虽没有完全得到临床试验的认可，但已经普遍应用于FLT3-ITD 阳性AML 患者的治疗；Sunitinib、Gilteritinib、Midostaurin 和Ponatinib 在临床试验中显示对AML 患者有益；Vandetanib 和Cabozantinib 在临床前实验中显示出了抑制AML 细胞的效果[22-28]。

4.1 Sorafenib (BAY 43-9006) Nexavar

Sorafenib 于2005 年被FDA 批准用于肾细胞癌、肝细胞癌、分化的甲状腺癌的治疗。其作用的靶蛋白有VEGFR1/2/3、盘状蛋白域受体酪氨酸激酶2（discoidin domain receptor tyrosine kinase 2，DDR2）、EGFR、FGFR、同源结构域相关的蛋白激酶4、KIT、迅速加速纤维肉瘤蛋白、FLT3、PDGFR1 和RET[5]。

有临床研究[23-24]表明，使用Sorafenib 单药或联合治疗对FLT3-ITD 阳性的患者有效。但有临床试验将Sorafenib 用于治疗FLT3-ITD 突变的AML 患者时，显示出了93%的复发率[25]。同时，有临床Ⅱ期试验评估Sorafenib 对AML 患者的治疗效果，结果表明，Sorafenib与“7+3”诱导化疗的联合治疗对AML 患者完全无效[26]。尽管Sorafenib 没有完全地得到临床试验的认可，但它目前在临床上仍普遍用于FLT3-ITD 阳性AML 患者的 治疗[22]。

4.2 Sunitinib (SU11248) Sutent

Sunitinib 于2006 年被FDA 批准用于肾细胞癌和神经内分泌肿瘤的治疗，其靶蛋白包括FLT3、PDGFR、VEGFR 和KIT[5]。在临床前研究中，Sunitinib 在异种移植小鼠模型和骨髓移植模型中显示出有效的抗白血病活性[22]。有Ⅰ期临床试验在评估Sunitinib 作为AML 患者的单药治疗中观察到了临床反应[22]。临床Ⅰ期研究评估Sunitinib 与诱导化疗的联合治疗在60 岁以上的FLT3 突变AML 患者中的效果，所有入选患者的完全缓解率为59%，其中FLT3-ITD 阳性患者为53%，FLT3-TKD 突变患者为71%[22]。这表明Sunitinib 对AML 患者的治疗有益。

4.3 Vandetanib (ZD6474) Zactima

Vandetanib 于2011 年被FDA 批准用于甲状腺髓样癌的治疗，其靶蛋白为ABL1、ABL2、B-淋巴细胞酪氨酸激酶、PDGFR、ephrin-A 6/8、乳腺肿瘤激酶、DDR2、EGFR、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶、MAP2K5、RET、 类固醇受体辅助活化因子（steroid receptor coactivator，SRC）、Rho 酶2、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶2、TYRO3 蛋白酪氨酸激酶和VEGFR1/2[5]。有基础研究表明Vandetanib 可抑制白血病细胞的PDGFR、FLT3 和 KIT，在AML 中通过抑制FLT3 起作用[27]，但无临床试验证实。

4.4 Cabozantinib (BMS-907351) Cometriq

Cabozantinib 于2012 年被FDA 批准用于治疗进行性转移性甲状腺髓样癌和接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌患者。其作用的靶蛋白包括间充质上皮转化因子受体（mesenchymal epithelium transforming factor receptor，MET）、VEGFR2、RET、KIT、TEK 受体酪氨酸激酶和FLT3[5]。有实验证明Cabozantinib 可以通过抑制FLT3 相关信号通路，诱导FLT3-ITD 突变的白血病细胞的细胞周期阻滞和凋亡[28]。但目前未见将Cabozantinib 用于AML 患者的临床试验报告。

4.5 Gilteritinib (ASP2215) Xospata

Gilteritinib 于2018 年被FDA 批准用于治疗FLT3 突变的复发或难治性AML 成年患者，其作用的靶蛋白为FLT3、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、AXL 受 体 酪 氨 酸 激 酶（AXL receptor tyrosine kinase，AXL）、RET 和c-ros 肉瘤致癌因子（ROS protooncogene 1，ROS1）[5]。Gilteritinib 是一种已经广泛用于临床治疗的AML 的靶向药。在评估Giteritinib 对AML 的治疗效应的临床Ⅰ期、Ⅱ期试验中，Gilteritinib 被证实是一种有效的FLT3/AXL 抑制剂，在AML 患者中耐受性良好，具有较高的临床活性[29]。

4.6 Midostaurin (CPG 41251) Rydapt

Midostaurin 于2017 年被FDA 批准用于治疗AML、肥大细胞增多症、巨细胞白血病，其作用的靶蛋白为FLT3、神经营养蛋白受体A/C（neurotrophin receptor A/C，TrkA/C）、VEGFR2、cGMP 依 赖 的 蛋 白 酶2、 核糖体蛋白S6 激酶A2/3/6、丝裂原激活蛋白激酶激酶11 和巨噬细胞刺激受体1（macrophage stimulating 1 receptor，MST1R）[5]。但在治疗AML 过程中，尚不清楚Midostaurin 对FLT3 之外的酶是否起到治疗作用。有报道显示，在化疗方案中加入Midostaurin 可以有效降低AML患者死亡风险[30-31]。

4.7 Ponatinib (AP 24534) Iclusig

Ponatinib 于2012 年被FDA 批准用于治疗ABL T315I突变的CML 或费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。Ponatinib 是第三代多靶点rTKI，其作用的靶蛋白为ABL、PDGFR、VEGFR2 和FLT3 等[5]。临床前研究显示，Ponatinib 能有效抑制FLT3 的激活，导致携带FLT3-ITD突变的白血病细胞凋亡，并在异种移植小鼠模型中导致肿瘤消退，提示有应用于AML 患者的潜在价值。有研究表明，Ponatinib 能够抑制来源于FLT3-ITD 突变AML 患者的原代细胞，使其活率下降至25%以下[32]；而小样本临床试验则表明Ponatinib 对于FLT3-ITD 突变AML 患者有30%的有效率[33]。

5 VEGFR 家族及其抑制剂

VEGFR 家族属于Ⅳ型RTKs，包括VEGFR 1/2/3。VEGFR 是同源和异源二聚体蛋白质，其特征在于细胞外结构域中有7 个Ig 样环，细胞质区域中有裂解激酶结构域[34]。

VEGFR 家族成员是血管生成和淋巴管生成的关键因素，对肿瘤微环境的形成、肿瘤的营养供给和转移等具有重要作用，因此一直是转移性癌症等疾病研究的热点。VEGFR 已被证实在多种肿瘤细胞内表达，如子宫内膜癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌[35]。目前已证实了VEGFR 在AML 中过量表达：VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3 分别在76%、20%和36%的AML 患者中过量表达[35]。

目前，FDA 认证了多种以VEGFR 为靶点的小分子抑制剂，其中与AML 有关的有Axitinib （AG-013736） Inlyta、Pazopanib （GW786034） Votrient、Nintedanib （BIBF 1120）Vargatef。临床Ⅱ期试验显示Axitinib 单药治疗在老年AML患者中的临床疗效较局限；临床Ⅱ期试验显示Pazopanib 对不适合强化治疗的AML 患者有短暂的疗效[35-37]。

5.1 Axitinib (AG-013736) Inlyta

Axitinib 于2012 年被FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌，其作用的靶蛋白有VEGFR1/2/3、PDGFR1/2、KIT、ABL、Aurora 激酶C[5]。临床前实验表明Axitinib 对血管的生成和肿瘤的发展有抑制作用[36]。但有临床Ⅱ期试验评估Axitinib 单药治疗对老年AML 患者的疗效，其结果表明Axitinib 的单药治疗在以老年患者为主的AML 患者中的临床疗效十分局限，尚不清楚Axitinib 是否对预后不良的AML 患者有效[35]。

5.2 Pazopanib (GW786034) Votrient

Pazopanib 于2009 年被FDA 批准用于晚期肾细胞癌的一线治疗和软组织肉瘤的二线治疗，其作用的靶蛋 白 有VEGFR1/2/3、PDGFR1/2、DDR2 和KIT[5]。 有评估Pazopanib 对AML 治疗效应的临床Ⅱ期试验表明，Pazopanib 对不适合强化治疗的AML 患者是安全有效的，但疗效持续时间十分短暂；因此， Pazopanib 在AML 中的效果有待进一步研究[37]。

6 FGFR 家族及其抑制剂

FGFR 家族作为同二聚体和异二聚体发挥作用，并以免疫球蛋白样环为细胞外结构域的特征。在该结构域中，蛋白伴侣之间形成二硫键，从而形成具有持续活性的共价二聚体。FGFR 与软骨发育不全、增殖性玻璃体视网膜病变[38]以及血管生成、炎症、肿瘤生长和耐药有关。在人类基因组中已鉴定出至少22 个FGFR 基因家族成员。已经证实，成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）中 的FGF1 ～10 通 过FGFR 起 作 用，而FGF11 ～14 可能通过细胞内靶点发出信号。其他家庭成员的靶点尚不明确[10]。

目前，FDA 认证的小分子抑制剂中，以FGFR 为靶点并与AML 有关的有Nintedanib （BIBF 1120）Vargatef。

7 原肌球蛋白相关激酶家族及其抑制剂

原肌球蛋白相关激酶（tropomyosin-related kinase，Trk）家族包括TrkA、TrkB 和TrkC，主要与神经细胞的增殖和迁移有关。Trk 的重排存在于成人和儿童的多种肿瘤中，包括AML、肺癌，胃肠道肿瘤、甲状腺癌、原发性脑肿瘤和肉瘤。尽管Trk 融合发生在少于1%的所有实体瘤中，但抑制Trk 会产生深远的治疗反应[39-40]。

目前FDA 认证的以Trk 为靶点的小分子抑制剂中，与AML 有 关 的 有Larotrectinib （LOXO-101） Vitrakvi。Larotrectinib 对Trk 融合基因阳性的AML 患者有治疗作用。Larotrectinib 于2018 年被FDA 批准用于携带Trk 融合蛋白的实体瘤的治疗，其靶蛋白为TrkA/B/C[5]。有研究通过对超过7 000 例血液系统恶性肿瘤患者的Trk 融合进行评估，在急性淋巴细胞白血病、AML、组织细胞增多症、多发性骨髓瘤和树突状细胞瘤中确定了Trk 融合。尽管Trk 融合仅发生在0.1%（8/7 311）的患者中，但Trk 融合基因阳性的患者肿瘤细胞对Larotrectinib 有反应。该数据表明，Trk 抑制剂在AML 的治疗中具有重要潜力[41]。

8 ALK 及其抑制剂

ALK 是胰岛素受体亚家族中的RTKs，与白细胞酪氨酸激酶、胰岛素样生长因子-1 受体激酶和胰岛素受体激酶具有同源性。尽管ALK 的正常生理作用尚不完全清楚，但基于其在胚胎神经组织中的高水平表达，ALK 被认为在神经系统的发育中发挥作用。

ALK 融合癌基因与不同谱系的多种类型肿瘤的发展有关，包括淋巴瘤、肺癌、炎症肌纤维母细胞瘤、斯皮茨肿瘤、肾癌、甲状腺癌、消化道癌、乳腺癌、白血病和卵巢癌[42]。其中，EML4（EMAP like 4） -ALK 融合基因是与非小细胞肺癌相关的主要突变之一，EML4-ALK 靶向药物的获批显著地促进了NSCLC 的诊断和治疗。AML 中涉及ALK 基因的突变细胞非常罕见，极个别测序资料检测出ALK 基因的突变，突变频率分别是1.08%[43]和0.23%[44]。

目前FDA 认证的以ALK 为靶点的小分子抑制剂中，与AML 有关的有Crizotinib （PF 2341066） Xalkori、Ceritinib （LDK378） Zykadi。Crizotinib 在RANBP2-ALK 融合蛋白阳性的AML 患者中的临床疗效尚有争议；Ceritinib 在临床前实验显示出了抗AML 细胞功效[45-47]。

8.1 Crizotinib (PF 2341066) Xalkori

Crizotinib 于2011 年被FDA 批准用于治疗ALK 阳性和ROS1 阳性的NSCLC，其靶蛋白为ALK、ROS、MET和MST1R[5]。

在一项研究报告中，一例RAN 结合蛋白2（RANbinding protein 2，RANBP2）-ALK 阳性的AML 患者经Crizotinib 治疗后，表现出短期骨髓细胞学反应并恢复正常造血，但最终该患者出现了AML 复发[45]。在另一项报告中一例RANBP2-ALK 融合蛋白阳性的复发和难治性AML 患者在用Crizotinib 治疗获得缓解后，桥接了异基因造血细胞移植，最终达到完全缓解[46]。

8.2 Ceritinib (LDK378) Zykadia

Ceritinib 于2014 年 被FDA 批 准 用 于ALK 阳 性NSCLC 的一线或二线治疗，其靶蛋白有ALK、FLT3、胰岛素样生长因子1 受体（insulin like growth factor 1 eceptor，IGF-1R）和ROS[5]。一项临床前研究显示，Ceritinib 可以通过阻断ATP 结合盒亚家族B 成员1（ATP binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）而增加细胞内化疗药物的积累，从而增强其他治疗剂对AML 细胞生长的抑制作用。这提示Ceritinib 和化疗药物的组合可能是适合ABCB1 介导的多耐药AML 患者的有效治疗 方案[47]。

9 结语

在上述抑制剂中，Gilteritinib 已经广泛用于AML 的临 床 治 疗；Erlotinib、Nintedanib、Imatinib、Dasatinib、Sunitinib、Midostaurin、Ponatinib、Larotrectinib、Ceritinib已在临床研究阶段用于AML 并显示出了临床疗效；Sorafenib、Crizotinib 已用于临床研究，但疗效尚有争议；Gefitinib、Axitinib、Pazopanib 在临床阶段用于AML的治疗，但临床疗效不理想；Lenvatinib、Vandetanib、Cabozantinib 在临床前研究中显示出了抑制AML 细胞生长的效果。其中，诸多抑制剂都需要进一步确认其对AML 患者的治疗效应和机制，如Gefitinib 虽在临床研究中显示出了抗AML 功效，但有报道显示常规使用Gefitinib 作为晚期AML 单一药物是不合适的；Sorafenib虽没有完全得到临床试验的认可，但已普遍应用于FLT3-ITD 阳性AML 患者的治疗。

近年来，RTKs 及rTKI 成为肿瘤研究的热点，rTKI在AML 中的应用虽然并不成熟，但却有较好的发展前景。本文总结了FDA 批准的靶向RTK 的抑制剂在AML 中的应用情况，为rTKI 在AML 中的临床应用提供参考。值得注意的是，在上文所述的ALK 抑制剂中，尽管某些rTKI未用于AML 的临床治疗，但实验室研究表明多种未用于临床AML 治疗的rTKI 表现出了对AML 细胞的抑制作用，其中有相当一部分药物发挥抑制作用的靶点是不明确的，这表明rTKI 在AML 的临床治疗中仍具有广阔的研究空间。在未来的研究中，如果能够确认rTKI 对AML 细胞的抑制作用，就可以为对传统药物出现耐药性的AML 患者提供新的治疗药物和方案。更重要的是，如果能够在靶点未明确但对AML 细胞有抑制作用的rTKI 中找到针对AML 细胞的新靶蛋白，就会为新药的研发提供思路，有机会丰富AML 的治疗药物，治疗对于传统药物疗效不理想的AML 患者。

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