低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产的临床效果分析

王秀秀，孙 玲

(浙江省台州医院妇科，浙江 临海 317000)

复发性流产是指女性在怀孕后连续出现2次及以上自然流产的现象，发病原因较为复杂，研究表明其可能与患者自身的遗传、血栓前状态、免疫功能以及内分泌等因素有关[1]。临床上常用的治疗方式是药物治疗，但单用阿司匹林的妊娠结局并不是很理想，有文献指出，复发性流产应用低分子肝素抗凝治疗效果十分显著，而低分子肝素与阿司匹林联合治疗能够改善患者的妊娠结局[2]。因此，本文在此基础上，进一步探讨复发性流产患者低分子肝素联合阿司匹林治疗对保胎成功率及不良反应发生的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2020年1月浙江省台州医院收治的复发性流产患者88例为研究对象，按照随机数字表分为两组，对照组和研究组各44例。纳入标准：①所有患者符合《妇产科学》(第7版)中对于复发性流产的诊断标准；②患者知情并签署研究同意书；③患者及其丈夫染色体核型正常。排除标准：①合并患有严重的心、肺、肾功能障碍；②凝血功能障碍或子宫发生病变；③合并患有恶性肿瘤；④精神、意识障碍无法配合研究；⑤对实验药物过敏或不耐受。

对照组年龄23～46岁，平均年龄(36.5±4.5)岁，孕周7.5～15.0周，平均孕周(11.5±2.6)周，流产次数2～6次，平均次数(4.2±0.5)次。研究组年龄24～46岁，平均年龄(36.2±5.0)岁，孕周7.7～15.6周，平均孕周(11.8±2.5)周，流产次数2～7次，平均次数(4.5±0.6)次。两组产妇的一般资料具有可比性(均P>0.05)。

1.2 研究方法

所有患者在入院后均给予常规的妊娠检测，确定为宫内妊娠后给予叶酸片(国药准字H20123159)治疗，口服400ug/次，1次/d，治疗持续到产妇临产、早产或流产时。同时对照组应用阿司匹林治疗(国药准字H51021475)，口服75mg/次，1次/d。研究组应用低分子肝素联合阿司匹林治疗，叶酸、阿司匹林使用方法与对照组相同，在此基础上给予低分子肝素(国药准字H20060190)治疗，皮下注射方式给药，5 000IU/次，1次/d。两组患者均持续用药两个月。

1.3 观察指标

需观察的指标包括：①对比两组患者的妊娠结局，记录不良妊娠结局(流产、死胎等)及保胎成功的例数；②对比两组患者在治疗期间出现的不良反应，包括胃肠不适、皮疹、瘀斑，不良反应发生率=出现不良反应的例数/总例数×100%；③对比两组患者治疗后的激素水平，分别在治疗前、治疗两个月后应用生化分析仪(山东博科科学仪器有限公司)检测患者血清中的人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)、孕酮(progesterone，P)以及雌二醇(estradiol，E2)的含量，记录相关数据；④在治疗前、治疗两个月后应用酶联免疫吸附试验检测患者血清中白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、γ-干扰素(interferon-，IFN-)的水平，试剂盒购于上海抚生实业有限公司。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者妊娠结局对比

研究组保胎成功率高于对照组(χ2=6.132，P<0.05)，不良妊娠结局发生率低于对照组(χ2=5.834，P<0.05)，见表1。

表1 两组妊娠结局对比[n(%)]Table 1 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups[n(%)]

2.2 两组患者不良反应对比

研究组不良反应的发生率低于对照组，但两者差异不显著，无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组不良反应对比[n(%)]Table 2 Comparison of adverse reactions between the two groups[n(%)]

2.3 两组患者激素水平对比

研究组孕酮、HCG、E2指标改善均优于对照组(t值分别为20.357、21.477、12.365，均P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后孕酮、HCG及E2对比Table 3 Comparison of progesterone，HCG and E2 before and after treatment between the two

2.4 两组患者细胞因子水平对比

研究组IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4指标改善均优于对照组(t值分别为10.657、22.335、31.158，均P<0.05)，见表4。

表4 两组治疗前后IFN-γ、IL-4水平对比Table 4 Comparison of hormone levels before and after treatment between the two

3 讨论

3.1 复发性流产的治疗方法受到社会群体的高度重视

复发性流产是不孕症的范畴，在孕龄期女性有着较高的发病率，患者在经历多次流产或者妊娠不良结局后，不仅会对身体造成极大的伤害，而且会在患者的心理留下较大的创伤[3]。就目前阶段来说，临床中对于复发性流产的发生机制、原因没有明确的定义，但是有大量相关的研究证明，患者自身的遗传、感染、免疫等因素都会影响复发性流产的发生[4]。由于复发性流产的致病因素比较复杂，在临床治疗中有着较高的难度，目前复发性流产的治疗方法已经受到社会群体的高度重视。

3.2 低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产效果显著

阿司匹林是环氧酶抑制剂的一种，研究发现，阿司匹林对抗心磷脂抗体阳性患者具有较高的应用价值，因此被广泛地应用于复发性流产的治疗中。阿司匹林通过抑制血栓的形成，在最大程度上降低机体发生微血管阻塞的几率，提高了胎盘的血流量，为胎儿的正常发育提供了前提保障[5]。然而有研究证实，连续性对患者应用常规剂量的阿司匹林会影响前列素的合成，引发产程增加等不良反应。同时在动物试验中发现，阿司匹林对小鼠可以产生致畸作用，会在一定程度上增加产妇产后出血、胎儿动脉狭窄的发生，严重影响着母婴的预后，因此逐渐不被临床患者所接受[6]。

随着研究的不断深入，学者们发现低分子肝素在复发性流产的治疗中有着较高的应用价值。低分子肝素是普通肝素降解生成的肝素片段，能够降低凝血酶Xa、凝血因子Ⅱa的活性，发挥其抗凝作用，从而起到消炎、抑制血栓的功效。低分子肝素可以对患者的血管内皮细胞起到一定的保护作用，促进细胞的增殖功能，降低患者血液的粘稠度，从而能够促进患者子宫胎盘的血液微循环，提高其血液的灌注量，有效改善产妇的妊娠功能[2]。同时研究发现，低分子肝素可以降低患者粒细胞的运动活性，对机体免疫功能起到一定的调控作用。本次结果显示研究组保胎成功率高于对照组，不良妊娠结局发生率低于对照组，表示患者在复发性流产的治疗中，应用低分子肝素皮下注射治疗能够极大地改善妊娠结局，提高保胎成功的几率，在复发性流产的治疗中作用较为理想。

3.3 低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产安全性较高

低分子肝素是大分子抗凝血剂，给予患者注射治疗后不会通过胎盘屏障进入胎盘，因此药物的安全性比较高[7]。同时有研究证实，低分子肝素不会出现在产妇的母乳中，在进行母乳喂养的时候不会对胎儿正常的生长发育产生影响，能够有效的降低胎儿畸形的发生[8]。在本研究中，同样也没有出现低分子肝素引起胎儿畸形情况的发生。另外，通过本次研究我们可以发现，研究组不良反应的发生率低于对照组，但两者差异不明显，无统计学意义，提示患者在复发性流产的治疗中，应用低分子肝素皮下注射治疗不会增加治疗中出现的不良反应，胃肠不适、皮疹、瘀斑是阿司匹林治疗出现的正常不良反应，低分子肝素的加入并没有进一步增加该不良反应的发生。

3.4 低分子肝素联合阿司匹林能有效调节患者的激素水平

产妇的激素水平会对妊娠结局产生重要的影响，孕酮在女性排卵、受精以及着床的过程中都起到重要的调节作用[9]。受精卵着床后，刺激滋养层细胞分泌HCG，该激素会刺激黄体发育成妊娠黄体，并将血液中的孕烯醇酮、胆固醇转化为孕酮，随着孕酮浓度的上升，子宫肌蛋白合成作用也在增强。孕酮能够对患者子宫平滑肌的通透性产生一定的影响，可极大地降低细胞内钾离子的浓度，增加钠离子的水平，降低患者子宫对宫缩素的敏感性，从而可以有效的抑制子宫收缩，保证受精卵在宫腔内正常的发育[10]。除孕酮、HCG以外，临床指出E2也影响着产妇的妊娠结局。E2主要来源于卵巢的卵泡、黄体和胎盘，而复发性流产患者的滋养层会萎缩退化，降低E2的表达水平[11]。低分子肝素可以提高滋养细胞的分化、入侵作用，与患者子宫内膜上皮细胞和孕囊植入、黏附过程有着较大关联[12]。通过本次研究我们可以发现，研究组孕酮、HCG、E2指标改善均优于对照组，患者应用低分子肝素联合阿司匹林治疗后，其水平也明显提高，提示患者在复发性流产的治疗中，应用低分子肝素皮下注射治疗能够有效调节患者的激素水平，改善患者的妊娠环境。

3.5 低分子肝素联合阿司匹林能有效提高患者的免疫功能

IL-4、IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平能够部分提示机体的细胞免疫功能[13]。本研究发现，研究组IFN-γ、IL-4、IFN-γ/IL-4指标改善均优于对照组，表明患者在复发性流产的治疗中，应用低分子肝素联合阿司匹林能够有效提高患者的免疫功能。分析原因可能是因为低分子肝素会增加母体滋养细胞的作用，降低对组织造成的损伤，同时抑制肿瘤细胞因子、蛋白质的酶活性，发挥有效的免疫调节功能，改善患者的预后。

综上所述，低分子肝素联合阿司匹林治疗复发性流产效果理想，能够改善产妇的妊娠结局，而且不会增加治疗期间出现的不良反应，具有较高的安全性，建议临床上进一步推广应用。本次研究中也存在一定的不足，如所选的样本数、观察指标较少，研究结果的准确性可能会存在一定的偏差，因此在后期的研究中，应当加大样本数及观察指标，为临床治疗提供更准确的依据。