肺肝样腺癌的临床特征及预后影响因素

梁珍珍，申淑景，李醒亚

(郑州大学第一附属医院 a.肿瘤科;b.放疗科，河南 郑州 450052)

肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma，HAC)是一种罕见的肝外肿瘤。Metzgeroth等[1]总结261例已发表的HAC病例报道发现，肝外HAC最常见的起源部位是胃(63.0%)，其次是卵巢(10.0%)、肺(5.0%)、胆囊(4.0%)、胰腺(4.0%)和子宫(4.0%)。1990年Ishikura等[2]首次提出肺肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of the lung，HAL)的概念，后多以个案的形式报道，对HAL的临床特征及预后影响因素尚无清晰的认识。本研究对美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库(surveillance，epidemiology and end results database，SEER)”中登记的HAL患者进行回顾性分析，总结了HAL患者的临床特征并探讨其预后影响因素。

1 资料和方法

1.1 病例选择使用SEER*stat8.3.6.1软件检索SEER数据库中的SEER 18regs research data+hurricane katrina impacted Louisiana cases，nov 2018 sub(1975—2016 varying)，选择2001—2016年根据ICD-O-3/WHO 2008诊断为HAL的所有患者，共78例。根据SEER数据库可获取患者的年龄、种族、性别、婚姻状态、诊断年份、原发灶部位、组织学分级、原发灶手术、放化疗、远处转移情况、分期[根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版进行肺癌分期]、生存时间。

1.2 研究结果及随访本研究随访至2016年12月31日，总生存期(overall survival，OS)定义为从确诊HAL至任何原因引起死亡的时间。

2 结果

2.1 临床特征共纳入78例HAL患者，男40例，女38例，男女比例1.05∶ 1，年龄36～90岁，平均(65.50±11.84)岁。临床特征具体见表1。

2.2 生存分析去除本研究OS为0个月的10例患者，在有完整生存资料的68例患者中，存活15例(22.06%)，死亡53例(77.94%)。68例患者的1 a生存率、2 a生存率、5 a生存率分别为29.38%、14.39%、5.88%，中位生存时间为5个月，其中Ⅲ～Ⅳ期患者的中位生存时间为4个月。截止至随访日期，接受手术治疗的6例患者中，存活4例(生存时间分别为8、55、74、139个月)，死亡2例(总OS分别为16、29个月)。HAL患者的预后与是否接受手术、肿瘤分期有关(P<0.05)，与年龄、性别、婚姻状况、原发灶位置无关(P>0.05)。见表2。

表1 78例HAL患者的临床特征(n，%)

表2 HAL患者的临床特征与预后的关系

3 讨论

HAC是一种罕见的肝外恶性肿瘤。Ishikura等[2]认为HAL属于一种类肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，且能产生甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)的典型的腺泡状或乳头状腺癌。Haninger等[3]于2014年报道了2例含印戒细胞成分的HAL，并从形态学和免疫表型的角度修改既往研究[2]中的诊断标准。该研究认为诊断HAL的标准如下：HAL可以是单纯的HAC，也可以含有典型的腺泡或乳头状腺癌、印戒细胞癌或神经内分泌癌的成分；肝脏分化标志物和AFP阳性表达不是诊断的强制性要求；具有肝细胞形态特征[3]。

有研究通过对已发表的HAL个案报道进行荟萃分析，结果显示：HAL患者年龄为36～82岁，平均60岁，男女比例1.05∶ 1，有重度吸烟史，以咳嗽、呼吸困难、咯血为常见症状，常伴有血清AFP水平升高；原发病灶巨大，常位于肺上叶，形态学类似肝细胞癌，免疫组化CK7、CK19、HEA125、MOC31、EPCAM阳性，确诊时常为晚期[4-6]。在本研究中，78例患者年龄为36～90岁，平均(65.50±11.84)岁，常位于肺上叶，确诊时有69.0%的患者存在远处转移，与既往报道[4-5]一致。本研究男女比例1.05∶ 1，与既往报道[6]中以男性为主的结果不一致。造成这种结果的原因：(1)不同的荟萃分析选择病例的范围不一致，存在一定的偏差；(2)SEER数据库只包含30%美国医院的患者，存在偏差。期待更大数量的样本验证HAL患者的性别比例。

胃肝样腺癌(hepatoid adenocarcinoma of stomach，HAS)常发生肝转移。有文献报道HAS肝转移的发生率为26.8%～75.6%，其中同时性肝转移发生率为8.9%～23.3%，异时性肝转移发生率为9.8%～73.2%[7-10]。本研究中HAL患者初诊时骨转移发生率、脑转移发生率、肝转移发生率分别为30.91%(17/55)、16.36%(9/55)、11.11%(6/54)，其中同时性转移中以骨转移率最高，肝转移率最低。本研究中HAL同时性肝转移率与既往研究[7-8]中HAS同时性肝转移率相似，表明不同原发器官HAC的同时性肝转移发生率可能存在一定的相似性。在本研究中未统计HAL总肝转移率，造成这种结果的原因：(1)SEER数据库只有HAL同时性转移的数据，无异时性转移数据，无法计算肝转移总发生率；(2)有关HAS肝转移的文献中样本量小，样本来源可能存在地域性；(3)在样本选择上没有严格定义HAS，缺少AFP阴性的HAS病例，或在样本选择上只选择手术治疗的HAS，导致HAS的总肝转移率差异明显，参考价值不大。

本研究中HAL患者的OS为1～139个月，中位生存时间为5个月，其中Ⅲ～Ⅳ期患者的中位生存时间为4个月。HAL患者的中位生存时间远远短于非小细胞肺癌的中位生存时间[11]。HAL患者预后与是否接受手术、肿瘤分期有关。目前对HAL无特殊治疗措施，治疗方案主要包括手术、放化疗、靶向药物等。Lin等[12]报道了1例接受根治性切除术及术后规律使用长春瑞滨联合铂类药物化疗的ⅡB期HAL患者的术后OS达4 a。Gavrancic等[13]报道了1例EGFR阴性的Ⅳ期HAL患者，对该患者实施化疗联合索拉非尼的治疗方案后其OS长达11个月。HAL与HCC可能有相似性。索拉非尼在EGFR野生型的非小细胞肺癌中表现出临床活性[14]。1例EGFR基因突变的HAL患者接受了右上叶切除及淋巴结清扫术，术后接受以铂为基础的化疗，根据病情口服埃克替尼、奥希替尼、安罗替尼，OS长达38个月[15]。1例仅接受放化疗的Ⅳ期HAL患者的OS长达9 a，其靶病灶较小，仅左肺上叶尖部有1.0 cm左右的结节，临床分期为T1aN0M1b，患者对治疗的反应良好[3]。

本研究存在一定的局限性，如SEER数据库仅覆盖约30%美国医院的人群，缺少主诉、吸烟史、肝病史、基因突变、肿瘤标志物、免疫组化、详细的治疗方案等信息。本研究选择的HAL病例肿瘤大小缺失值过多。本文未从这几个方面进行分析，而这些因素可能对HAL的预后存在影响。

HAL常见于老年人，原发病灶常位于肺上叶，多数确诊时为晚期，预后较差。早期发现该病并进行以手术为主的综合治疗可有效延长患者的生存期。