基于胰腺癌防治现状的思考

王成锋

国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室 胰胃外科，北京 100021

【提要】 胰腺癌在全球范围内发病率和死亡率均逐年增高，但防治效果很不理想。胰腺癌病因不明确，预防困难，辅助检测手段的灵敏度和特异度低，早期诊断是世界性难题。现有的治疗手段疗效不满意，且短期内难以突破。基于胰腺癌防治现状，需加强基础研究、探究其病因和发病机制，去除病因、切断发生发展路径；研发高灵敏度、高特异度的外周血和尿液等检测技术以及影像诊断技术以提高早期诊断率和疗效；规范多学科综合治疗，优化组合现有的诊疗方法，制定个性化的治疗方案，达到改善疗效的目的。

胰腺癌是癌中之王，具有高发病率、高复发转移率、高死亡率，低早期诊断率、低切除率、低药物有效率、低长期生存率三高四低的特点[1]。胰腺癌总体发病率和死亡率逐年上升，且发病率和死亡率几乎相等，全球每年有超过20万人死于胰腺癌，预计到2030年将成为恶性肿瘤的第二大杀手[2]。胰腺癌防治效果不理想的原因主要包括病因不清，无法预防，早期诊断率仅为5%[2]，是世界性难题。现有治疗手段的疗效均已达到瓶颈，且短期内难有突破，5年生存率仅为7.2%[3]，在恶性肿瘤中最低。

一、胰腺癌防治现状

1．病因不清、预防难以实施：目前从流行病学研究所发现的胰腺癌高危因素包括非遗传相关因素和遗传相关因素。非遗传相关因素有基于不良的生活方式，如吸烟、肥胖、酗酒、三高饮食等；有基于良性疾病，如慢性胰腺炎、糖尿病、消化道良性疾病手术史等。遗传相关因素包括家族性胰腺癌、遗传性乳腺癌、遗传性胰腺炎、黑斑息肉综合征及家族性非典型多发性痣黑色素瘤综合征等。且部分高危因素与胰腺癌的关系仍不确定，所以预防难以实施。

2．早期诊断困难：目前临床普遍应用的肿瘤标志物、外周血活检、有创和无创的影像学检查等对胰腺癌的早期诊断灵敏度低、特异度差，其早期诊断率仅5%[2]，难以满足胰腺癌早期诊断的需求，是世界性难题。

3．现有治疗手段的疗效均已达到瓶颈：胰腺癌主要治疗手段包括手术切除、化疗、放疗、生物治疗等，但治疗效果均不理想。胰腺癌手术切除率低(约20%)，根治性切除被认为是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖关系和胰腺癌特有的生物学行为，临床根治性切除的病例经病理证实结果并非如此，手术后5年生存率约为20%，80%患者在术后2年复发转移[4-5]，且手术切除创伤大、风险高。近30年来为数众多的化疗药物成功用于临床，但化疗总体有效率仅为30%左右，且提升很慢，化疗的不良反应也不容忽视。被人们寄予厚望、在其他肿瘤疗效甚好的靶向治疗药物对胰腺癌基本无效(延长生存期仅为0.3个月)。从肿瘤的生物学角度讲，胰腺癌对放疗中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周围被胃和小肠等对放疗高度敏感的脏器覆盖，使放射治疗的剂量难以提升到治疗剂量，且不良反应大、风险高。

胰腺癌新辅助治疗是另一个热点问题。荷兰学者[6]对16家医疗中心246例可切除或交界可切除胰腺癌行新辅助治疗+手术+术后化疗的研究结果显示，虽然新辅助治疗组患者R0切除率高于直接手术组(71%比40%，P<0.001)，但两组的切除率(61%比72%，P=0.058)和中位生存期(14.3个月比16.0个月，P=0.096)差异均无统计学意义，提示在延长患者生存方面新辅助治疗并无明显优势，因此对新辅助治疗的方案选择，尚难以评价。

胰腺癌治疗疗效不能令人满意，是因其早期极容易发生转移，且转移灶小(淋巴结5 mm即可有转移灶)，难以发现。目前胰腺癌各种治疗手段的选择主要基于现行的TNM分期，而TNM分期主要基于单一的解剖学指标(肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移、血管神经丛受侵等)，加之现有影像学诊断的低灵敏度和低特异度，无法满足胰腺癌早期诊断和复发转移早期发现的临床需求，TNM分期的局限性日渐显现，从而也极大地影响治疗效果。

二、对胰腺癌防治现状的思考

面对胰腺癌不理想的防治现状应加强基础研究，探究其病因和发病机制，去除病因、切断发生发展路径是攻克胰腺癌的唯一正确出路。研发高灵敏度、高特异度的外周血和尿液等检测技术及影像诊断技术是提高早期诊断率及疗效的重要途径。但基础和早期诊断技术的研究时间长、费用高，短期内难以见效，因此急需解决的问题是通过规范的多学科综合治疗(multi-disciplinary treatment, MDT)，优化组合现有的诊疗方法，制定个性化的治疗方案，是改善疗效的选项之一。

1．制定规范化、个性化的诊疗方案：胰腺癌是治疗难度最大的恶性肿瘤之一，单一学科治疗已无法满足胰腺癌患者整体治疗的需求，而MDT是以患者为中心，在循证医学指导下通过多学科的共同参与，解决患者在诊断和治疗中的难题，使患者获益最大化。从横断面上讲，可制定最规范、合理的治疗方案，起到1+1>2的效果[7]；从纵断面上讲，可动态评估胰腺癌的治疗效果，适时调整治疗方案，改善疗效。通过个性化、动态的治疗方案，使患者获得最长的生存期、最好的生活质量、最小的不良反应及最佳的费效比。

MDT不同于急危重患者的会诊。急危重患者会诊是按需临时召集、一次性的会诊，参加人员是随机的，无规章制度保证；而MDT是前瞻性地做出预判和治疗计划，医治本质是患者整体，将患者的长期生存纳入考量。MDT贯穿治疗全过程，参与人员以团队形式组织，采取固定时间、固定地点、固定人员，基本上每周1次，具有规章制度保证[8]。

MDT主要参与科室应包括外科、内科、放疗科、影像诊断科、病理科等，实行首席专家带领下的团队制度。辅助参与科室包括内镜科、营养科、中医科、介入科、护理、药师等专业人员。有条件者还可包括流行病学、药品临床试验管理中心、基础研究等相关专业，甚至心理学、物理治疗和社区志愿者等人员的协助。各科室参加人员应以中、高级职称以上、有丰富的临床经验且具有决策能力的人员为主，参加人员应热衷于胰腺癌的防治事业，积极主动地参与MDT的各项活动，而非被动接受或迫于行政命令[8]。

2．关注现行TNM分期的局限性：研究发现，胰腺癌从胰腺正常导管细胞到发生胰腺导管腺癌的时间约(11.7±3.1)年，从形成癌到发生转移的时间约(6.8±3.4)年，从发生转移到患者死亡约(2.7±1.2)年，说明胰腺癌有一个漫长的自然生存期[9]。基于解剖学研究显示，微小胰腺癌(<1 cm)和小胰腺癌(1～2 cm)切除后患者5年生存率分别为100%和60%，两者差异如此之大，原因是小胰腺癌多已发生转移。按照现有普遍应用的基于解剖学、借助影像发现肿瘤大小的TNM分期，外科可干预的Ⅰ和Ⅱ期患者中，T1期中肿瘤<1 cm者占1%左右，1～2 cm者占4%；T2期约占15%。研究发现19%的T1和T2期胰腺癌患者，实际上多已有转移[10-11]。胰腺癌TNM分期的早期、未发现转移的可切除患者，经各种方式干预后的平均中位生存期仅为15～23个月[12-13]。

基于上述研究，现TNM分期标准比对实际情况有明显低估临床分期的可能，以其指导临床实践有可能导致全身治疗不足或局部治疗过度，疗效不理想。因此，必须强调的是现行TNM分期只是治疗决策的参考而非决定性标准。

总之，胰腺癌是严重危及人类健康的疾患，从三级预防上来讲，源头控制(病因预防)是上策；早诊早治(二级预防)可达事半功倍的效果，是中策；目前的临床挽救性治疗(三级预防)疗效差、创伤大、花费高，是下策。胰腺癌的防治应既要关注终极目标——一级预防和二级预防，又不能忽视近期目标——三级预防、优化组合现行的治疗手段，最终达到患者获益最大。

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