胰腺癌MDT诊治与新辅助治疗

沈硕 郭世伟 高绥之 时霄寒 李勃 张国虓 边云 蒋慧 王凯旋 金钢

1海军军医大学第一附属医院肝胆胰脾外科，上海 200433；2海军军医大学第一附属医院影像科，上海 200433；3海军军医大学第一附属医院病理科，上海 200433；4海军军医大学第一附属医院消化内科，上海 200433

【提要】 胰腺癌新辅助治疗作为胰腺癌治疗的新方向，已被证实可改善患者预后。新辅助治疗在多学科诊治(MDT)模式下，集合多学科优势，解决患者在诊断和治疗中的难题，提供精准全面且个体化的诊疗措施，使患者临床受益最大化。本文总结现阶段胰腺癌新辅助治疗在患者选择、治疗方案选择、疗效评价和手术选择中仍存在的问题，探索MDT模式下开展临床研究和胰腺癌新辅助治疗的方向。

胰腺癌作为目前已知恶性程度最高的肿瘤之一，已成为人类健康的重大威胁，总体5年生存率仍没有达到10%，超过半数的患者在诊断后1～2年内死亡[1]。近年来新辅助治疗作为胰腺癌治疗的新方向，被证实可提高根治性切除术后患者的生存率及转移性和局部进展期胰腺癌的可切除性，可明显改善患者预后[2-3]。然而，目前胰腺癌新辅助治疗在应用指征、方案选择、疗效评估、手术时机等方面仍有较大争议，且传统单一学科诊疗的局限性不足以为患者新辅助治疗提供最佳的建议，而多学科诊治(multi-disciplinary treatment， MDT)集合多学科优势，解决患者在诊断和治疗中的难题，提供精准全面且个体化的诊疗措施，使患者临床受益最大化[4]。笔者总结海军军医大学第一附属医院胰腺疾病协作组近5年对胰腺癌患者的新辅助治疗经验，探讨MDT模式下胰腺癌新辅助治疗的应用和存在的问题，展望未来MDT发展模式。

一、胰腺癌MDT模式的构成和任务

胰腺癌MDT主要参与科室包括胰腺外科、消化内科、影像科、肿瘤内科、病理科、放疗科、麻醉科等。参加人员均为高年资医师，各成员作用平等，均能根据患者病情，结合本专业知识，提出治疗意见并制定诊疗计划[5]。胰腺癌 MDT应首先明确病理诊断，制定最佳个体化治疗方案，指导患者定期复查，对治疗效果及不良事件进行动态评估，随时按需要调整治疗方案，必要时终止治疗。MDT协作组同时开展多学科临床研究，使之成为临床试验的良好平台。

二、胰腺癌MDT各学科在新辅助治疗中的作用

1．胰腺外科：为MDT模式下核心学科之一。其联合影像科评估胰腺癌可切除性，参与新辅助治疗患者的选择，确定治疗后手术策略，选择手术方式，完成计划内肿瘤根治性切除。

2．消化内科：通常作为首诊科室，完成初步诊断和鉴别诊断。运用内镜技术获取胰腺肿瘤组织样本，在MDT模式下联合病理科明确病理诊断。合并梗阻性黄疸患者，可置入胆管支架引流，改善生活质量，创造新辅助治疗条件[6]。

3．影像科：明确胰腺占位的影像诊断，参与判断胰腺癌可切除性和明确肿瘤分期。治疗过程中再次评估影像学资料，评价肿瘤缓解状态，协助外科医师判断手术时机。

4．肿瘤内科：MDT模式下辅助评估临床资料，制定患者个体化新辅助治疗方案。密切跟踪新辅助治疗过程，协助评估临床状态。

5．病理科：治疗前获取明确病理诊断，协助制定规范化治疗方案。术后准确评估病理分期，肿瘤缓解等级，指导新辅助放化疗方案及预测预后。

6．放疗科：协助评估进行联合放疗的必要性。

7．麻醉科：协助评估患者手术适应证，排除手术禁忌证。

三、胰腺癌新辅助治疗中存在的问题

新辅助治疗是一种全身综合性治疗方式，相对于传统辅助治疗提倡在恶性肿瘤实施手术切除后进行辅助治疗，新辅助治疗提倡将放疗、化疗或放化疗联合等治疗手段提前至手术前，以期缩小原发肿瘤，降低肿瘤分期和手术难度，甚至让无法手术的患者获得手术机会。然而目前胰腺癌新辅助治疗临床实践中尚存在如下问题。

1．患者的选择：目前对何种胰腺癌患者需要进行新辅助治疗尚存争议。根据手术可切除性，胰腺癌分为可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌和不可切除胰腺癌[7]。其中不可切除胰腺癌包括局部进展和远处转移两类，暂无手术条件，对身体状况较好的患者优先进行以放化疗为主的新辅助转化治疗，使其经治疗后有望转化为可切除状态，针对此类患者进行新辅助治疗没有争议，但需要评价患者身体状况。

不同协会对交界可切除胰腺癌的定义不尽相同，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南根据肿瘤与重要血管的解剖学关系进行定义，日本胰腺协会和美国安德森中心对交界可切除胰腺癌的定义不仅有解剖学细节上的差别，更提出了生物学因素和身体条件因素[8-9]。近年研究表明，新辅助治疗可以提高交界可切除胰腺癌患者R0切除率，降低淋巴结阳性率，获得生存获益[10]。目前认为此类患者应一律优先予新辅助治疗。

新辅助治疗在可切除胰腺癌中的作用仍有争议，尚无明确证据表明新辅助治疗为可切除胰腺癌的首选治疗方法。2019年发表的一项荟萃分析结果显示，相较于先行手术，新辅助治疗可提高可切除胰腺癌的R0切除率，但总体生存期并无明显提高[11]。NCCN指南仅推荐存在高危因素(CA19-9水平极高、原发肿瘤巨大、区域淋巴结肿大、体重大幅减轻、疼痛剧烈等)的可切除胰腺癌患者，在明确病理学诊断后予以新辅助治疗。

2．治疗方案的选择：目前新辅助治疗方案繁多，对胰腺癌的新辅助治疗方案暂无明确共识，缺乏高等级循证医学证据支持某种特定方案，相关临床试验也主要参考既往辅助化疗方案。NCCN指南上只有有限的证据推荐特定的新辅助治疗方案。其中可切除、交界可切除胰腺癌推荐首选治疗方案为FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX方案及白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案，在存在BRCA1或BRCA2或PALB2突变的情况下使用FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX或吉西他滨+顺铂(≥2～6个周期)方案。不可切除胰腺癌患者首选治疗方案为身体状态良好的同可切除、交界可切除胰腺癌治疗方案，身体状态差的患者则推荐单药(吉西他滨、卡培他滨、5-FU)等。另外NCCN指南对新辅助治疗是否联用贯序放化疗没有明确，效果需要进一步随机对照试验证实。

在2020年举办的美国临床肿瘤学会大会上公布两项新辅助治疗随机对照试验的研究结果，ESPAC-5临床试验设计了四臂(先行手术或改良FOLFIRINOX方案或白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案或放化疗)治疗交界可切除胰腺癌的随机对照临床试验，结果显示，改良FOLFIRINOX方案和白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案这两种新辅助化疗组的患者生存均好于先行手术组，但两种化疗方案之间生存时间差异无统计学意义。S1505临床试验中进行了改良FOLFIRINOX方案和白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案治疗可切除胰腺癌的随机对照临床试验，也未发现两组患者生存时间差异有统计学意义[12]。

3．疗效评价和手术选择：对所有参与新辅助治疗的患者，MDT应进行定期的随访和复查，采用多学科研究方法，综合不同学科评价指标，评价治疗效果，并根据疗效评估的结果，选择是否进行手术尝试。目前治疗效果首选影像学评估根据实体瘤的疗效评价标准(RESIST 1.1)，分为完全缓解、部分缓解、病情稳定和疾病进展。另外肿瘤标志物尤其CA19-9水平下降、临床症状缓解被认为可能提示新辅助治疗的效果[13]。但近期有研究者认为，由于新辅助治疗后退缩的致密纤维结缔组织与肿瘤组织不易区分，采用传统影像学方法评价治疗效果准确度有限[14-16]。尽管肿瘤标志物可以在某些意义上辅助疗效评价，但不适用于肿瘤标志物阴性的患者。部分影像学或实验室检验结果可能提示肿瘤缓解，但应用范围局限，难以推广[17-19]。另外有研究认为由于缺乏术前评价新辅助治疗疗效评价的预测因素，主张所有新辅助治疗后无进展的胰腺癌患者进行手术探查[20]。显然，以目前MDT常规的标准评价治疗效果尚不够精确，不仅可能使部分可切除胰腺癌患者错过手术时机，也会导致未达到手术条件的患者接受没有意义的手术创伤。

四、未来MDT模式在胰腺癌新辅助治疗中的展望

1．MDT模式下开展临床研究探索胰腺癌新辅助治疗新方向：尽管胰腺癌新辅助治疗被广泛地应用于临床实践中，但仍存在前文所述的数项亟须解决的问题。MDT模式是胰腺癌新辅助治疗临床研究的优质平台，对于新辅助治疗效果尚不明确的患者，可根据要求安排参加临床研究。以提高化疗反应率、手术切除率、R0切除率以及改善预后等为目标进行探索的临床研究，已成为目前研究的普遍形式。寄希望于研究结果作为循证医学证据，为未来胰腺癌新辅助治疗MDT模式的规范化做出贡献。

2．胰腺癌新辅助治疗的多中心MDT模式探索：单一的医疗中心在发展过程中往往不可避免地形成各个学科的优势和不足，可能存在难以独立完成诊治的情况。2019年1项多中心研究比较了北欧7家大型胰腺癌MDT对相同患者的评估结果，发现即使同为大型诊疗中心MDT，仅在低于半数(9/19)的患者的病情评价和治疗选择保持一致[21]，这将制约MDT模式的有效运行。因此，邀请不同医疗机构的相关专家参与的多中心MDT模式，有助于整合各中心的优势学科，制定治疗计划，提高疗效评估准确性，优化治疗决策选择，有助于未来新辅助治疗规范化。亦可避免患者奔波于多家医院延误诊治，有利于胰腺癌新辅助治疗的开展和进步。但是目前受国内医疗条件的限制，多中心MDT模式尚处于探索阶段，需要进一步完善。

总之，新辅助治疗的作用和价值逐渐被认识，未来依托MDT模式的发展，开展临床研究，依照循证医学证据，逐步规范化治疗，将促进胰腺癌新辅助治疗迈入新的阶段。

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