慢性胰腺炎疼痛治疗的“内外之争”

陆子鹏 蒋奎荣 苗毅

南京医科大学第一附属医院胰腺中心，南京 210029

【提要】 疼痛是CP治疗的主要目标之一。越来越多的证据表明在缓解疼痛方面，早期外科手术较内镜-手术的升阶梯治疗策略更具优势，如何将循证证据合理转化为临床实践是下一步的工作。此外，如何诊治早期CP和建立内镜治疗有效性预测模型是相关的两个重要研究方向。多学科协作将是CP诊治的重要组成部分，也是促进CP诊治个体化、合理化和精细化的重要举措。

CP是在遗传、环境和其他危险因素基础之上胰腺的一种炎症反应-纤维化的综合性病理改变，是胰腺组织对于实质损伤或应激的持续性病理应答[1-2]。全球而言，CP的发病率为9.62/100 000，病死率为0.09/100 000。国内CP发病率为13.5/100 000，并有逐年增加的趋势[3-4]。TIGAR-O系统将CP的病因学归类为毒性-代谢(toxic-metabolic)、特发性(idiopathic)、基因突变(gene mutation)、自身免疫(autoimmune)、反复发生的重症急性胰腺炎(recurrent and severe acute pancreatitis)和胰管梗阻(obstructive)6个方面[5]。腹痛是CP的最主要症状，约75%患者的首发症状为腹痛，85%～97%患者在病程中会出现腹痛表现[6]。引起CP疼痛的机制尚不明确，可能的病理生理改变包括胰管压力和组织静水压升高、炎症反应、组织缺氧、周围和中枢神经系统的病变及功能失调，同时CP相关并发症和治疗所致并发症以及药物不良反应也可以引起相关疼痛[1,6]。无论采用何种方式和途径，针对CP的治疗目的均可归纳为祛除疼痛、挽救胰腺内外分泌功能和预防或治疗可能并发的CP并发症(如胆道梗阻、消化道梗阻、假性动脉瘤和假性囊肿等)及胰腺癌[1]，其中祛除疼痛为最主要的治疗目的。针对CP疼痛治疗包括止疼药物、生活习惯调整、内镜治疗(乳头切开、胰管取石±体外超声波碎石、胰管支架)和手术治疗(切除或引流手术)，是依循内镜-手术的升阶梯治疗策略还是手术优先一直是CP疼痛治疗中的热点问题。笔者将就CP疼痛治疗中内镜优先升阶梯治疗策略和手术优先相关最新临床证据进行总结和讨论。

Díte等[7]于2003年开展了一项对比外科手术和内镜治疗梗阻性CP的随机对照研究，共纳入72例患者，发现外科手术对于CP患者的长期疼痛控制优于内镜治疗(完全缓解率34%比15%，部分缓解率52%比46%)。另一项纳入了39例有症状CP患者的随机对照研究比较了外科手术和内镜下引流术的疗效，长期随访结果显示，较内镜引流组，外科手术组疼痛缓解率更高(80%比38%，P=0.042)。内镜引流组更多患者需进一步引流干预(68%比5%)，且47%内镜治疗患者最终又接受了手术治疗[8-9]。在安全性方面，内镜治疗组轻微并发症的发生率为58%，无严重并发症发生，而外科手术组的轻微和严重并发症的发生率分别为30%和5%[8]。

支持CP升阶梯治疗的学者认为，经内镜治疗的部分CP患者，其疼痛症状缓解率虽然低于手术治疗患者，且部分患者仍需要进一步寻求手术治疗，但由于内镜治疗的微创性和允许进一步手术治疗，而不失为CP治疗的一种选择，也因此被多部CP指南列为推荐[3,10]。同时，也有指南依据以上随机对照研究结果，认为外科干预对CP所致疼痛更为有效[11-12]。

2020年发表的一项CP早期手术对比最佳升阶梯治疗临床试验(early surgery versus optimal current step-up practice for chronic pancreatitis-trial，ESCAPE)的随机对照研究纳入88例起始采用阿片类药物治疗严重疼痛的CP患者，18个月随访期结果显示早期手术较升阶梯治疗疼痛缓解更为明显(Izbicki指数-12，95%CI-22～-2，P=0.02)，疼痛缓解率分别为58%和39%(P=0.10)，而两组中短期(18个月)治疗并发症(27%比25%)、病死率(0比0)、胰腺内外分泌功能和生活质量方面差异无统计学意义[13]，提示在出现疼痛症状的CP患者中，早期手术较内镜-手术的升阶梯治疗策略在中短期的疼痛控制方面具有优势。虽然该研究缺乏长期治疗效果的随访结果，也有部分学者对于此研究的入组标准、内镜治疗方式等提出质疑[14]，但这项研究显然提供了这一领域内的最佳循证医学证据。

然而，临床医师在做治疗决策时是否能够按照最新的循证医学证据和指南诊治CP仍然是全世界普遍存在的一个问题[15]。在ESCAPE研究中，将内镜失败定义为3次内镜介入治疗后患者仍然有中等程度的疼痛超过6周，或支架置入持续超过1年仍然需要放置支架缓解疼痛[13]。临床医师极力避免的一个实际困境是CP患者经历了数年的药物止痛、内镜治疗和支架替换方才获得手术治疗的机会，此时常常形成了药物依赖，手术效果将大打折扣。同时，患者的内外分泌功能的损失不可挽回，甚至出现了恶性变的进展。这一现状与早期实施外科手术缓解疼痛的理论相去甚远，亦不符合升阶梯的诊治理念。研究显示，手术干预迟于诊断后2～3年是术后疼痛缓解不佳、胰腺功能不足的高危因素[16-17]。

无论是ESCAPE研究，还是之前Díte等[7]、Cahen等[9]所研究的对象均出现了不同程度的外分泌功能不足，提示目前的研究和证据仅限于已经发生了胰腺组织破坏的CP患者，而对于早期CP患者，药物、内镜和手术治疗效果评价仍然缺乏。尽管目前对于早期CP的定义仍然存在争论，笔者认为在CP进入不可逆期前识别出患者，并进行相应的干预评价，是CP重要的研究方向之一[2,18-19]。

在ESCAPE研究中，内镜治疗能够达到胰管通畅(duct clearance)的升阶梯治疗亚组患者(62%)与早期手术疼痛缓解程度等同，且更少需要外科干预[13]。在既往荟萃分析中，CP体外超声波碎石联合内镜治疗后的胰管通畅率为69.8%，术后疼痛完全缓解率达到了64.2%[20]。如何通过结石大小、结石量、合并胰管狭窄等一些危险因素预测出内镜治疗效果佳的亚组患者，进而个体化地选择内镜亦或是手术优先的策略，可能是CP精准化诊治的下一步方向。

综上所述，CP的诊治并不存在“内外之争”，笔者认为应当从CP的病理生理机制出发，依据个体化诊治的原则，摒弃学科之争、技术之争，为患者提供基于循证医学的最佳诊治选择。胰腺疾病现代诊疗模式的核心是多学科协作，近年来，多学科协作在CP诊治中的作用日益受到重视。笔者所在的南京医科大学第一附属医院胰腺中心所组建的包括内镜室、外科和重症医学科的多学科团队在包括CP在内的多种胰腺疾病诊治中表现出独特的优势和效率，一体化的多学科人员构架和实时、床边的多学科讨论模式，可有效缩短传统内外科转诊等待时间，摆脱技术壁垒和科室利益的束缚，为患者提供最恰当的诊治方案，有效促进循证证据向临床实践转化。相信多学科协作模式将会成为促进CP诊治个体化、合理化和精细化的重要措施。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突