骨转移瘤的多学科诊疗模式探讨

2020-12-20夏晨波沈国华钱万锋

浙江临床医学 2020年9期

夏晨波沈国华钱万锋*

骨是最常见的肿瘤转移部位之一，且晚期恶性肿瘤患者常伴有骨转移发生［1］。肿瘤治疗的最新进展，例如分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的开发，使得晚期恶性肿瘤患者的生存时间延长［2］。因此，随着患者的临床病程延长，骨转移的发病率也相继提高。骨相关事件（SRE）的发生，如病理性骨折和脊髓压迫等，会导致患者日常生活活动（ADL）和生活质量（QOL）受损，并使患者一般状况恶化以及原发肿瘤治疗中断，从而影响患者预后［3］。既往骨转移瘤的管理并不被重视，因其曾被认为与预后无关，仅需要姑息性治疗即可。因此，骨转移有时仅在发生严重并发症（如疼痛、病理性骨折和脊髓压迫）后才被诊断出来。最近，临床上有必要同时开展骨骼管理计划和肿瘤治疗，以预防骨转移引起的并发症。此外，目前强调骨转移瘤需进行多学科综合管理，以预防骨转移引起的严重并发症。这种多学科诊疗团队主要包括肿瘤学、姑息治疗学、放射治疗学、骨科学、核医学、放射学和理疗康复学的专家［1］。本文主要针对骨转移瘤患者的骨骼多学科管理的最新研究进展进行综述。

1 骨转移瘤的流行病学

骨是乳腺癌、肺癌和前列腺癌的常见转移部位［4］，其他癌症也可发生骨转移，如肝癌、肾癌和多发性骨髓瘤等［5］。在前列腺癌中，骨是最常见的转移部位，＞90%的患者在死亡前2年内发生骨转移［4］。骨也是乳腺癌的好发转移部位，无论是初诊合并转移还是首次复发［6］。一方面，骨是继肺和肝之后第三个最常见的转移部位［7］。另一方面，骨转移瘤是骨骼中最常见的恶性肿瘤。骨转移通常经血源性传播发生。骨转移中最常见的转移部位是腰椎，其次是胸椎、颈椎和骶骨，而四肢骨转移较为罕见。由脊椎骨或股骨转移瘤引起的病理性骨折和脊髓压迫严重影响患者的ADL和QOL。

2 骨相关事件（SRE）

SRE是与骨转移相关的骨并发症，包括肿瘤引起的骨痛、高钙血症、病理性骨折和脊髓压迫［8］。疼痛是癌症骨转移患者中最常见的SRE之一；68%的患者会出现疼痛［9］。同时，其他严重的SRE，如病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症，会使患者的生活质量恶化和生存率降低［10-11］。一项回顾性队列研究分析832例去势抵抗性前列腺癌合并骨转移患者，其中207例在随访期间（中位数2.1年）出现症状性骨事件（SSEs）。103例患者完成前列腺癌治疗的功能评估量表（FACT-P）和简易疼痛量表（BPI-SF）问卷调查。与非SSE组相比，SSE组具有较低的平均FACT-P评分、较高的平均疼痛评分［10］。此外，Howard等［11］进行一项回顾性研究，包括233名诊断为非转移性去势抵抗性前列腺癌的男性患者。在随访期间（中位数14.7个月），88例（38%）患者出现SRE，198例（85%）死亡，SRE与死亡率增加显著相关。唑来膦酸是第一种被证实可有效减少乳腺癌、非小细胞肺癌和多发性骨髓瘤等实体瘤骨转移患者的骨骼并发症的双膦酸盐［12］。此外，随机试验显示狄诺塞麦在预防SRE方面优于双膦酸盐［13］。

约9%～29%的骨转移患者会发生病理性骨折［14］。病理性骨折不仅会降低患者生活质量，还会缩短患者的生存时间［15］。病理性骨折主要通过骨折固定术治疗，缓解疼痛，恢复功能和活动，从而改善患者生活质量［16］。放疗仅用于支持性治疗，通过消除残留病灶来预防局部复发［17］。

脊髓压迫是一种肿瘤急症，如果缺乏准确诊断和治疗，它会导致生存时间减少和生活质量降低［18］。脊髓因受肿瘤压迫或肿瘤引起的血管损伤而受损。若脊髓的动脉血流受到损伤，则脊髓损伤是不可逆转的［19］。患者会出现疼痛，运动无力，感觉缺陷，步态紊乱和排泄、性功能障碍等症状［18］。立即治疗对于脊髓压迫至关重要。激素治疗是稳定血管膜，减轻炎症和水肿的一线治疗方法。虽然放疗很有治疗前景，但手术能够更有效缓解压迫［20］。对于脊髓压迫的放疗最佳剂量和治疗方案目前仍存在争议。

高钙血症是一种副肿瘤综合征，常见于乳腺癌，肺癌和多发性骨髓瘤患者［21］。肿瘤相关的高钙血症主要由肿瘤细胞产生的甲状旁腺激素相关蛋白介导，随后发生骨转移引起的骨吸收。高钙血症的常见症状是恶心、呕吐、厌食和腹痛。它还可能导致认知障碍或心律失常［21］。针对高钙血症，治疗上予输液、利尿以促进钙排出，并且予双膦酸盐和狄诺塞麦抑制病理性骨吸收［21］。

3 骨转移的早期诊断与预防方法

严重的SRE如病理性骨折和脊髓压迫等，一旦发生就会影响生活质量和减少生存时间，因此早期诊断和预防方法十分重要。以往骨转移患者的诊疗是碎片化的，不令人满意，因为患者被转诊到一系列专家，通常需要很长的预约等候时间，造成了患者巨大的心理压力并导致医疗的连续性较差［1］。此外，医师常在患者出现骨折或瘫痪后才将其转诊到骨科就诊。尽管骨转移的治疗通常是姑息治疗，但早期诊断和治疗对于预防不可逆性的神经损伤至关重要［22］。临床上常因，不够理解骨转移的紧急性质而导致治疗机会的耽搁［23］。

有报道表明，相比于已发生病理性骨折的患者，手术干预对于即将发生病理性骨折的患者有更好的疗效［24］。一项回顾性研究分析182例接受手术治疗的股骨转移瘤患者，其中97例即将发生病理性骨折的患者比85例已发生病理性骨折的患者局部治疗效果更好，平均失血量更少，住院时间更短，恢复无支撑走动的可能性更大［24］。一项基于人群研究显示，接受骨转移部位预防性固定治疗的患者比发生病理性骨折后接受手术治疗的患者具有更好的生存结果［25］。该研究总共分析624例股骨固定术后的患者，包括已发生病理性骨折进行固定或病理性骨折前进行预防性固定。排除年龄、性别、合并症和肿瘤类型等影响后，接受预防性固定治疗的患者的总生存率显著高于已发生病理性骨折接受固定治疗的患者［25］。

预测骨转移瘤患者病理性骨折的风险是及时预防、检查和治疗的前提。Mirels提出了一种评分系统来量化长骨转移性病变引起病理性骨折的风险［26］。评分系统基于四个特征：（1）病变部位；（2）病变性质；（3）病变大小；（4）疼痛。所有特征根据等级分为1～3分。该评分系统经过外部数据验证，重复性也被证实，总敏感度和特异度分别为91%和35%［27］。一项针对实体瘤骨转移放疗患者的前瞻性随机试验也显示股骨转移瘤患者发生病理性骨折的危险因素。提示轴状位骨皮质侵犯＞30mm和外周皮质侵犯＞50%可显著预测病理性骨折，且其可靠性比Mirels评分系统高［28］。在给骨转移瘤患者制定治疗计划时，预防性手术的价值应该给予考虑。有了早期诊断后，及时干预处理是预防病理性骨折的关键。

4 骨转移瘤多学科诊疗团队建立与工作模式

针对各种原发肿瘤引起的骨转移，制定治疗策略时应全面考虑各种因素，包括原发肿瘤的情况、预后和患者的社会背景。为了实现骨转移瘤的全面诊疗，需要建立一个专注于骨转移瘤的多学科诊疗团队，其包括肿瘤学、姑息治疗、放疗、骨科学、核医学、放射学和康复医学的医师，此外，护士、理疗师、职业治疗师、医务社会工作者也包含在内。骨转移瘤的多学科诊疗团队专注于预防骨转移引起的并发症，降低高发病率、住院率和晚期癌症总医疗费用［1］。

每2～4周定期举行跨学科会议。通常由骨科医师或肿瘤科医师协调和联络骨转移瘤全面诊疗模式中各成员。在这种多学科团队中，由负责原发肿瘤治疗的医师或放射科医师选择病例，放射科医师对影像学图片进行解释。会议重点关注以下问题：（1）确认骨转移的诊断；（2）治疗前评估：包括骨疼痛评估、骨转移病变范围评估、骨折风险评估、骨外转移及原发灶病情评估、全身情况评估。（3）评估之后经过充分讨论作出治疗指导建议，包括对症支持治疗、骨转移基础治疗、骨调节药物、放射治疗、全身治疗、心理治疗等。特别注意的是，应考虑患者整体健康状况后做出手术干预的临床决策。主要考虑的因素包括患者的机体功能状态和如何尽量保留功能的治疗方法。同时，由于手术治疗后需要一定时间恢复功能，因此患者的预后需要准确的预测。

放射科医师回顾分析晚期癌症骨转移患者的所有影像学资料，并筛选出可能需要干预来预防严重SRE的病例。这个过程非常重要且高效。医师有时会忽视疼痛、运动功能障碍和感觉障碍等严重SRE的症状，特别是当症状尚不严重或患者有更严重的症状时。临床医师回顾患者的病史，多学科讨论预防性治疗方案。负责原发肿瘤治疗的医师也可筛选并展示那些需要干预的患者。

尽管难以准确评估骨转移瘤多学科诊疗团队的效率，但有报道证实这种多学科诊疗方式的有效性。Ibrahim等［1］研究报道新成立的Osteo-Oncology中心的初步研究结果，该中心包含19名专家，该团队在建立前三年共对425例患者进行评估。关于服务质量的匿名调查表显示，98%的患者选择非常满意或满意，这表明多学科团队的高效率，特别是在减少心理痛苦方面。通过这种多学科诊疗方案治疗骨转移，能够改善患者的总体健康状况，为新颖的或持续性的原发肿瘤系统性治疗创造条件。最近一项系统评价文献分析27篇有关MDT的文章（包括所有肿瘤类型），在评估生存获益的6项研究中，只有2项是阳性的［29］。Blay等［30］最新研究显示接受MDT可提高肉瘤患者的2年无复发生存。未来仍需进一步的研究来评估多学科团队对骨转移瘤患者的肿瘤预后影响。

5 现有缺陷和未来方向

虽然这种多学科诊疗模式是管理骨转移瘤的有效方法，但也存在一些缺陷。有时很难通过1次/2周或1次/1个月的会议及时管理即将发生严重SRE的患者。使用更多即时网络会议或许能够解决此问题。筛选这类患者有时很困难。因此，放射科医师筛选此类严重骨转移患者过程中发挥重要作用。此外，临床医师也应该通过骨科学习诊断即将发生SRE的方法。准确预测患者的预后也很重要，因为其能够影响SRE的治疗方法选择，然而医师倾向于做出更乐观的预后预测。总之，对骨转移瘤的诊疗方面，该团队成员间可建立共识。