动脉瘤性蛛网膜下腔出血治疗及预后的研究进展

蒋维

315010 中国科学院大学宁波华美医院（蒋维）

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）是由多种因素引起的高病死率的临床综合征，是指颅内血管破裂后血液到达颅内或椎管内蛛网膜下间隙的一种急性出血性脑血管病。近年来急性aSAH的病死率从＞50%降至35%左右，但仍有较高的致残率和致死率，10%～25%的急性aSAH患者在出血后或到达医院前即死亡，约1/3患者最终会长期依赖护理，仅30%的人能够重新独立生活［1］。研究表明，动脉瘤的早期治疗和并发症的积极防治可改善患者的预后。本文对aSAH治疗及预后作如下综述。

1 血压管理

aSAH常会出现血压升高，可能在颅内压（ICP）升高的情况下，维持脑灌注压（CPP）需要较高的血压，但ICP升高不是唯一原因，aSAH后交感神经激活也是引起高血压的重要原因。血压持续升高增加动脉瘤破裂和再出血的风险。血压管理分为动脉瘤处理前和处理后两个阶段。在处理动脉瘤后，再破裂出血的风险显著降低。在处理动脉瘤前，控制血压的目的是降低高血压相关再出血的风险，减少低血压造成的缺血性损害［2-3］。Stanlies等［4］指出：一项aSAH急性降压III期实验进一步澄清血压积极管理的问题。拉贝洛尔、艾司洛尔和尼卡地平是aSAH患者常用的降压药物。应避免使用硝酸甘油、肼酞嗪和硝普钠等血管扩张剂，因血管扩张可能增加脑血流量，并可能使ICP恶化，尼卡地平在aSAH患者中比拉贝洛尔提供更好的血压控制。另一项aSAH后血压管理的大型随机试验提示：在不增加缺血并发症风险的前提下，可以将血压安全降低至收缩压＜140mmHg以降低再出血风险。然而，研究过程中发现血管扩张剂被用来降低血压，并不会恶化神经系统结果。根据2013年的欧洲指南，不需要严格控制血压，只需要治疗“极端”高血压，建议在手术夹毕或介入栓塞动脉瘤之前，使用镇痛药物和降压药物使收缩压控制＜180mmHg可以使患者获益，但最佳阈值仍不清楚［5］。过低的血压会造成脑灌注不足，从而导致脑梗死的发生。临床有多种药物可以进行血压控制，国外常用的药物为尼卡地平、艾司洛尔等，国内常用静脉降压药物如乌拉地尔、尼卡地平、硝普钠等，但目前无大规模临床研究数据显示哪些药可以改善患者预后，更适合aSAH急性期降压治疗。

2 动脉瘤再出血的预防与治疗

颅内动脉瘤再破裂出血与高残死率直接相关，再出血最常见于初次出血后2～12h内，大多数再出血发生在＜24h［6］。除有效控制血压，使用抗纤维蛋白溶解药物（如氨甲环酸或氨基己酸）可减少早期再出血的发生，但不能改善患者总体转归［7-8］。更有效的止血方法是外科手术开颅夹闭血管及颅内血管介入弹簧圈栓塞两大类技术。两种治疗方式的风险接近。具体患者使用何种方式应该视患者的个人情况因人而异，如有严重心、肺等基础疾病，或动脉瘤本身结构复杂，开颅夹闭和血管内介入治疗均无法实施时，可选择内科保守治疗。aSAH治疗时机一直存在争议，过去的10年，治疗时机的选择已发生巨大的变化，最近文献报道显示，比起原先的延迟手术，神经外科医师更倾向于早期手术。Tykocki等［9］研究认为，＜24h早期手术干预的患者有更好的预后及更短的住院时间，选择何种手术方式对预后的影响并无差异。D'Andrea等［10］研究指出，早期手术年减少术后血管痉挛和脑积水的发生率，同时超早期（＜6h）手术可以使患者获益更多。

3 复杂动脉瘤的处理

复杂动脉瘤是一种特殊的动脉瘤亚型，其大小、部位、侧支血流的存在、特殊的管壁特征以及以往的血管内或外科治疗常使单纯的血管内夹毕术疗效不佳［11-12］。这类动脉瘤手术治疗通常需要单独颅内外搭桥手术与完全或不完全的动脉瘤夹毕术联合进行。不论是单独搭桥手术、部分夹毕手术还是完全夹毕手术，术后均有动脉瘤破裂的风险。若搭桥手术与完全夹毕手术同时进行时，术中动脉瘤被排除在颅内外，不再存在破裂的风险［11-12］。Pescatori等［13］对罗马萨皮恩扎大学神经外科治疗的157个复杂动脉瘤进行分析，提出在新技术能够预测每个动脉瘤对特定治疗的特殊反应之前，搭桥手术应该始终伴随完整或不完整的动脉瘤夹毕术，并认为单级血运重建策略（搭桥手术完成后立即夹毕颈内动脉使动脉瘤闭塞）是目前最安全、最有效的治疗方法，可以成功地治疗不适合血管内治疗或选择性夹毕重建的复杂动脉瘤。然而，aSAH患者急性期行搭桥手术仍存在争议，因术后颅压易导致桥血管闭塞从而影响疗效。王刚［14］认为，因传统手术存在创面大，术中评估受限，对于受体动脉瘤的选择仍以经验为主等缺点；而单纯介入手术存在难以在术中单独隔绝动脉瘤致动脉瘤破裂风险增加等不足，对于无论是选择传统手术夹毕还是介入手术均无法达到目标疗效的复杂动脉瘤患者，复合手术治疗可能是最好的选择。近年来，因复合手术存在定位精准、术中可实时评估、更微创等优点，得到越来越多神经外科医师的认可。

4 脑血管痉挛（CVS）和迟发性脑缺血损伤的处理

CVS是aSAH患者的主要并发症，由于aSAH发病后第4～14天通常会发生CVS，其主要机制可能是动脉瘤破裂出血，血液刺激血管平滑肌，引起平滑肌长时间收缩，随后的低灌注和细胞毒性反应导致脑缺血［15］。因此，aSAH患者需要在手术治疗后使用药物来预防CVS。尽管各类血管内微创治疗不断改进，但由于其风险性较高，发展受限，目前药物治疗仍是主要的治疗方法［16］。治疗药物大致分以下几类：（1）钙离子通道阻滞剂，以尼莫地平为代表；（2）他汀类药物，以辛伐他汀为代表；（3）激素，如促红细胞生成素，雌激素等；（4）磷酸二酯酶抑制剂，如米力农等。（5）NO。目前大部分药物仍处于实验及研究阶段，具体功能及机制尚存争议。Rho/Rho-激酶通路被认为在aSAH后CVS期间持续收缩中起着重要用，Rho/Rho激酶通路的抑制被认为是预防脑血管痉挛的潜在疗法，法舒地尔是一种Rho蛋白酶抑制物，通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，同时可拮抗炎性因子，减少神经细胞凋亡，促进神经再生。Naraoka等［17］通过动物实验证实，法舒地尔有缓解可见性及症状性脑血管痉挛的作用。尼莫地平是被美国食品药品管理局（FDA）唯一认可的治疗CVS药物。Mijailovic等［18］对于尼莫地平治疗CVS的安全性和 有效性进行分析，证实尼莫地平对动脉瘤破裂出血后引起的CVS起到逆转痉挛的作用，且对迟发性脑缺血（DCI）的发生有一定的预防作用。Geraghty JR和Testai FD［19］研究指出，DCI是aSAH常见的一种症状，是患者后期功能不佳的重要原因。既往研究中提到DCI主要是由CVS引起，然而，最近临床试验未能证实这一假设。因脑血管不痉挛的情况下，患者依然出现DCI［20］，近期指南区分DCI和CVS，并强调微血管、凝血和纤溶系统、皮质扩张抑制和免疫系统对DCI的作用。迄今为止，在预防或治疗DCI方面，唯一成功的药物干预便是钙通道拮抗剂尼莫地平。最近研究已经证明CVS并不是DCI的唯一原因，另外的机制也可能发挥同等的作用，但目前仍在研究中。

5 脑积水（HCP）的处理

HCP是aSAH过程中常见的严重并发症，在aSAH急性期（前3d）约20%的患者发生急性HCP，约10%～20%的患者在aSAH后期（2周后）发生慢性HCP［21］。引起HCP的机制仍不十分明确，目前普遍认为与蛛网膜颗粒的纤维化，脑室粘连阻塞，脑脊液动力学改变等致脑脊液再吸收障碍有关。近来，Aaron等［22］对193例aSAH后HCP患者进行回顾分析，发现全身炎症反应综合征（SIRS）与分流依赖性脑积水（SDH）有关，并指出限制aSAH后的炎症反应可能可以降低SDH的发生率和缩短其持续时间。目前主要有以下几种方法可以缓解或治疗脑积水带来的不良预后：（1）术中进行终板开窗术（LTF），彻底冲洗脑室和脑池内的血块，以重建脑脊液的正常回流；（2）术后临时脑室或腰椎引流；（3）约31%的患者需进行脑室外引流术（EVD）以进行永久性分流［21-22］。SDH被认为是aSAH不良预后的独立危险因素，一方面，正确识别SDH患者并尽早启动EVD干预，可以明显改善预后；另一方面，需要避免过度治疗，因EVD治疗的持续时间延长会增加医疗费用，延长监护病房住院时间，增加感染的风险（如脑膜炎，脑室炎，脑脓肿等），这些并发症较严重，甚至可能导致患者死亡［23］。2016年Jabbarli等［24］首次提出使用CHESS评分早期评估aSAH患者并发SDH的可能。Sze-Voon Yee等［25］对吉隆坡医院（HKL）和伊丽莎白女王医院（HQE）这两个马来西亚最大的三甲医院131例aSAH患者进行回顾性分析，再次肯定CHESS评分的实用性，并指出CHESS评分在预测SDH方面比传统Dorai评分，Fisher评分及Hunt和Hess分级更为准确，但此评分表有对病程观察时间较短的局限性。Sergio García等［26］通过对传统的mFisher量表和oGraeb量表的改良制定出新的mGraeb量表，用来评估HCP和提高对SDH的预测能力，并通过对巴塞罗那医院的168例aSAH患者进行回顾分析，证实该量表的有效性及实用性，但该研究存在样本量少的局限性。

6 预后影响因素

蛛网膜下腔出血引起的脑损伤分两个阶段。在出血后72h内的早期脑损伤以患者的神经学分级为标志，由暂时性的全身性缺血和颅内瘀血毒性效应引起，另一个因素是颅内出血直接破坏脑组织［27］。蛛网膜下腔出血的独特之处在于，有1/3的患者在出血3～14d后出现迟发性脑损伤，即迟发性脑缺血导致的神经功能退化［28］。出血后主要并发症包括再出血、CVS、脑积水、癫痫、迟发性缺血性神经功能缺损（DIND）、皮层扩散抑制、DCI、感染、心肌病、肺水肿等。大量研究表明，aSAH后CVS导致脑缺血从而出现一系列并发症，然而，在使用内皮素拮抗剂改善CVS后，并未明显改善预后，这表明aSAH后的临床结局是由多种因素决定的［29］。Shafqat Rasul Chaudhry等［29］提出炎症在 aSAH 后并发症的发展中起至关重要的作用，并收录近期的134篇文章进行Mate分析，指出包括高速泳动蛋白（HMGB1）、S100蛋白、血红蛋白、纤维蛋白原、白介素-1α、白介素-33、甲酰基肽等在内的损伤相关的分析模式（DAMPs）已被证明与各种中枢神经系统疾病有关，并可介导脑卒中后缺血性脑损伤，DAMPs可能是炎症的引发因素，因此，其早期堵塞或隔离可能有助于减少正在发生的炎症和减轻疾病的严重程度，从而避免随后出现的并发症和不良结果。Starke等［30］对160例aSAH患者进行分析，结果显示入院时GCS评分与预后显著相关（P＜0.0001）。Goddard等［31］对292位 aSAH患者进行回顾分析，患者的预后与性别、动脉瘤部位、手术时机和方式无关（P＞0.05），而与年龄的增加、Fisher分级、不良的世界神经外科医师联盟（WFNS）分级有关（P＜0.001）。何福亮等［32］认为，影响重症SAH患者预后的独立因素有患者入院时的Hunt-Hess分级和是否早期解除颅内高压有关（P＜0.05）；与性别、年龄、动脉瘤部位、治疗方式及治疗距离出血的时间对预后的影响，差异无统计学意义（P＞0.05）。影响aSAH预后影响因素仍值得进一步研究。