乳腺密度在女性乳腺癌风险预测中的价值

陆晨蕾 马林 包晓燕 杨茹 黄坚*

310008 杭州市妇产科医院（马林 黄坚）

211166 南京医科大学（杨茹）

乳腺癌位于中国女性恶性肿瘤发病率首位，近年来乳腺癌的发病年龄趋于年轻化［1］。国内学者在对全球女性乳腺癌进行流行病学调查，发现乳腺癌城市地区的发病率普遍高于农村地区［2］。尽早发现并积极治疗乳腺癌可以提高患者的生存率，改善患者生活质量。确定乳腺癌的高风险因素对有效预防乳腺癌至关重要。研究表明，乳腺密度（MD）是乳腺癌的一个重要危险因素［3-5］，对乳腺癌的预测作用越来越受到重视。

1 乳腺密度与乳腺癌的相关性

乳房由脂肪组织、纤维结缔组织、腺体组织等构成。MD指乳腺基质组织、上皮组织与脂肪组织间的比例。乳房中MD的分布会受环境、生理、病理等多种因素的影响而发生改变。高MD的女性具有较多的上皮细胞及间质组织，而脂肪组织的含量相对较低［6］。1976年国外学者最先提出MD与乳腺癌相关的理论，认为乳腺越致密，罹患乳腺癌的风险就越大。随后，多项大规模研究证实这一观点。Mori等［7］在对72名女性143个乳房研究发现，致密型乳腺的女性乳腺癌发病率是非致密型乳腺的5倍。国内学者在对1400余名患者进行乳腺检查后发现，致密型乳腺发生病变的可能性远高于非致密型乳腺［8］。同时，MD也是乳腺良性疾病进展的过渡性标志，在致密型乳腺组织中乳腺良性病变的检出率也相应增加［9］。

MD的增高可能是因乳腺上皮组织及基质组织增生引起。乳腺是雌激素的主要靶器官，雌激素可与乳腺肿瘤细胞上的受体结合，进而刺激乳腺肿瘤细胞生长［10］。年轻女性MD较高，随着时间的推移，乳房中腺体组织、脂肪组织等的构成比例不断变化，MD也逐渐降低。MD可能反映乳腺的激素状态，因此，与高MD相关的乳腺癌在雌激素受体方面是否具有某些特征需进一步研究［6］。有研究表明，致密型乳腺的女性患雌激素受体阴性或阳性乳腺癌的风险均增加［11］。

2 乳腺的检查方式

目前，乳腺最常见影像学检查方法包括乳腺X线摄影、超声检查、磁共振成像等。不同检查方式各有其优缺点。乳腺X线摄影检查，又称乳腺钼靶检查，诊断准确度比较高，操作简单，是我国最常见的乳腺肿块筛查手段。约70%的乳腺癌患者可以通过X线摄影发现肿块，且乳腺X线摄影对乳腺的微小病灶检出率达95%，检查可发现乳腺中极微小的钙化点或者钙化簇［12］。乳腺X线摄影的准确性受MD的影响。受试者乳腺越致密，X线检查的准确性就越低［13］，致密型乳腺中的腺体组织与乳腺病变组织容易混淆，影响检查者的判断［14］。

超声具有穿透力强，组织分辨力高的优点，可以显示乳腺腺体组织的断层结构，及时发现乳腺腺体组织中形态及结构变化［15］，因此乳腺超声与乳腺X线摄影相比，能更有效的区分致密型乳腺中的腺体组织与病变组织［16］。但超声检查对于乳腺细小钙化灶的检出率较低［17］，对于乳腺早期病变及缺乏大体形态学变化的病变的检出率较低。Hooley等［18］对乳腺X线摄影检查结果为阴性的致密型乳腺女性再进行乳腺超声检查，发现0.32%的女性仍存在乳腺病变。因此对乳腺X线检查结果为阴性或判断困难的致密型乳腺女性进行乳腺超声检查是有必要的。磁共振成像（MRI）可以较清晰的显示乳腺病灶的大小、形态、数目及位置［19］，具有组织分辨力高、安全等优势，对乳腺癌检查的敏感度要高于前两种乳腺检查方法，且能在一定程度上鉴别乳腺肿瘤的良、恶性，但MRI存在检查费用较高，耗时较长等不足。

此外，乳腺CT检查、乳腺断层融合摄影（DBT）等检查方式在乳腺癌诊断中的地位也越来越高。中国女性乳房体积较小，乳房腺体组织含量较多，因此绝经前的女性乳腺较致密，单独运用乳腺X线摄影检查假阴性率较高，所以需要多种检查方案协同应用；绝经后女性由于乳腺腺体组织不断退化，乳腺中脂肪组织所占的比例逐渐增多，MD降低，可将乳腺X线摄影检查做为乳腺癌的常规筛查手段。

3 乳腺密度的影响因素

MD在女性一生中受多种因素影响，如年龄、体重指数（BMI）、高能量饮食、饮酒、初潮年龄、绝经激素治疗等，进而间接影响乳腺癌的发病风险。

3.1 体重指数 不同年龄阶段女性BMI对MD的影响不相同。研究表明青春期及生育年龄BMI与MD存在负相关性［20］。原因可能是早期BMI增高会降低体内类胰岛素生长因子-1（IGF-1）的水平，减慢青春期机体的生长速度，而这些均可能降低乳腺癌风险的途径。绝经后女性BMI越高，乳腺癌的发病风险越大［21］，但MD越低［22］，这可能是因绝经后女性乳房纤维腺体发生退化，BMI越大，代表体内脂肪含量越高，MD越低，而脂肪组织具有促进体内雌激素生成的作用，进而使乳腺癌的患病率增加。建议绝经后女性健康饮食，积极锻炼，控制体重，减少体脂含量，有助于降低乳腺癌的患病风险。

3.2 高能量饮食 García-Arenzana等［23］研究发现，高能量饮食可以通过增加MD增加乳腺癌的发病风险。Fair研究指出，高能量饮食可以增加乳腺组织DNA复制进而使细胞增殖，增加组织对破坏性致癌物的易感性，从而降低细胞凋亡率。如减少10%～40%的能量摄入量，机体可以通过抗血管生成进而增加细胞凋亡率，致密型乳腺发生率将会降低［24］。高能量摄入可以通过改变卵巢中类固醇激素的产生，IGF-1的功能等，进而影响MD。此外，通过对含有人芳香酶基因的转基因小鼠进行实验，发现高能量饮食会优先刺激乳腺中局部芳香酶的表达，这可能会引起乳腺组织局部雌激素过量，增加乳腺癌的患病风险。适当减少小鼠的能量摄入则可以减少小鼠乳腺肿块的发生率［25］。MD的增加可能是将能量摄入与乳腺癌风险联系起来的重要中间步骤之一，适当减少能量摄入可通过降低MD从而降低乳腺癌的发病率。

3.3 酒精 酒精是一种具有生物活性的致癌物质，对乳腺组织有直接或间接的影响。Ziembicki等［26］研究指出，酒精摄入量越高，乳腺越致密。当围绝经期和绝经后女性增加10g/d酒精摄入量，乳腺癌的发病风险会增加3%～6%。酒精与乳腺癌的发病风险有关，尤其是雌激素受体阳性的乳腺癌亚型［27-28］。但Zhao等［29］对乳腺癌细胞进行培养时发现在无雌激素、黄体酮或表皮生长因子受体的前提下，低浓度酒精也会使细胞发生增殖，且会增加细胞的迁移和侵袭性，进而增加MD，这些效应可能与酒精诱导活性氧物质产生和p38和JNK磷酸化增加有关。Dam等［30］临床随访表明，在5年内增加饮酒量会改变增加患乳腺癌的风险，减少饮酒量，乳腺癌患病率未明显下降。这些结果表明，酒精摄入量与乳腺癌风险的关联可能部分是通过影响细胞增殖，提高MD介导。

3.4 初潮年龄 研究［31］显示，初潮年龄与MD呈负相关，但在剔除混杂因素后，Butler等［32］发现这种趋势差异无统计学意义，而Albeshan等［33］研究显示，初潮年龄与MD呈正相关，剔除混杂因素后初潮年龄与MD仍呈正相关。Alexeeff等［34］对24840名非西班牙裔白人女性的大样本队列研究发现，与初潮年龄12～13岁女性相比，初潮年龄＞16岁女性MD升高1.47%（95%CI 0.69～2.25），乳腺密集区域增加1.59cm2（95%CI 0.48～2.70）。目前国内外学者大多认为初潮年龄越早，乳腺癌的发病率越大，这可能与雌激素暴露有关。

3.5 绝经激素治疗（MHT） MHT不仅有效缓解女性围绝经期的各种症状，长期低剂量使用更能减少骨质疏松性骨折、心脑血管疾病、早老性痴呆等的发生，该治疗方法已在全世界较多国家和地区得到广泛应用。然而，对绝经后女性进行雌激素与孕激素的补充会不会导致MD增高？MHT治疗是否会改变乳腺癌的发病率？一直存在争议。目前的研究认为，乳腺癌发病率的增加主要与MHT方案中加入孕激素及持续使用时间相关。人工合成的孕激素会增加乳腺癌的患病风险，而使用天然或接近天然的孕激素对乳腺的刺激较小［35］。目前推荐的MHT方案均使用天然或接近天然的孕激素［36］。在应用MHT的过程中，医师应严格掌握MHT的适应证和禁忌证，采用个体化治疗原则，注意用药前和用药过程中对患者进行定期监测，把可能发生的风险降到最低。

综上所述，MD可以影响乳腺癌的发病风险，BMI、高能量饮食、饮酒、初潮年龄、MHT等可以通过影响MD而间接影响乳腺癌的发病率。因此需要重视乳腺检查，根据患者的个人特点选择不同的检查方法，提高乳腺癌的早期诊断率，争取宝贵的治疗时间，改善预后，提高生存率。