结合SARS冠状病毒探讨新型冠状病毒对中枢神经系统的潜在致病机制

胡昕 崔亚辉*

2019年12月上旬，湖北武汉突发新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情，并我国乃至全世界多个国家和地区出现［1］。虽然我国及时采取了强有力的措施进行治疗和管控，但由于新型冠状病毒（SARS-CoV-2）传染性较强、致病机制尚不明确以及缺乏有效治疗药物等不利因素，导致数以万计的人因病毒感染发病［2］。截止至2020年3月10日24时的统计结果显示，全球累计确诊病例113711例（中国80955例，国外32778例），累计死亡病例4034例（中国3162，国外872例）［3］。虽然目前我国确诊病例和死亡病例数量得到了有效控制，但从全球的疫情进展来看防控形势依然相当严峻。近期报道的临床文献表明，SARS-CoV-2主要的致病部位为呼吸系统，主要临床症状包括发热、干咳、呼吸困难等呼吸道症状；血常规提示多存在白细胞和淋巴细胞计数稍低；胸片或肺部CT可见炎性渗出［4］；尸检病理提示病变肺部存在灰白色病灶及暗红色出血，触之质韧，切面可见大量黏液填充于肺泡内［5］。随着感染病例的不断增加，除了呼吸系统外，SARS-CoV-2对其他脏器的影响也逐渐得到了人们的关注。

尽管SARS-CoV-2相关研究越来越多，但SARS-CoV-2感染中枢神经系统的病例及相关研究却罕有报道。2020年2月26日华中科技大学胡波团队发表论文，提示患者中枢神经系统损伤的程度可能同COVID-19病情的严重程度高度相关［6］；2020年3月3日国家卫健委在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中新增的病理改变内容中提到“脑组织充血水肿，部分神经元变性”［4］，提示存在SARSCoV-2损伤中枢神经系统的可能；3月4日首都医科大学附属北京地坛医院首次从患者脑脊液标本中检测到SARSCoV-2基因组序列，为该病毒攻击中枢神经系统提供了更加直接的证据［7］。然而，临床对SARS-CoV-2损伤中枢神经系统的具体致病机制及治疗策略仍然缺乏了解，急需进一步的研究来应对这些问题。

最新研究通过对病毒基因组进行分析，表明SARSCoV-2与和SARS-CoV同属β冠状病毒［8］，从命名上可看出两者同源性极高，而其进入宿主的细胞受体以及导致肺炎的发病机制也几乎相同［9］，目前对新冠病毒理化性质的理解也多来源于对SARS-CoV的研究［4］。既往研究表明，β冠状病毒普遍存在对中枢神经系统的侵袭性，甚至会诱发中

作者单位：310023 浙江中医药大学附属杭州市西溪医院*通信作者枢性心肺功能衰竭［10］，推测SARS-CoV-2与SARS-CoV也应该存在类似的中枢神经系统致病机制。因此，结合既往SARS-CoV与中枢神经系统疾病的相关研究有助于更好的了解COVID-19的致病机制，为患者提供更好的治疗措施。

1 SARS-CoV感染中枢神经系统的临床表现

根据既往文献报道，SARS-CoV可引起包括脑炎、脑脊髓膜炎、多发性硬化在内的多种中枢神经系统疾病［10］。最常见的临床表现包括发热、头痛、头晕及呕吐，其他神经系统症状包括颈强直、抽搐、肢体感觉活动异常、视物障碍、语言障碍、意识障碍、大小便障碍等［10-11］。SARS患者腰穿压力大多正常或轻度升高，脑脊液检查提示白细胞计数增加，蛋白浓度轻度升高，葡萄糖和氯通常正常，部分患者脑脊液中可检测出病毒核酸或IgM阳性结果。大部分患者头颅CT或MRI检查可无明显异常，部分患者可呈现脑缺血及脑水肿的影像学表现［12-15］。

在新冠病毒疫情爆发后，钟南山团队对全国1099例COVID-19患者的临床资料进行统计后发现，存在头痛症状的患者约占13.6%［2］；而胡波团队的研究发现COVID-19患者中枢神经系统症状的严重程度与疾病预后密切相关［6］，首都医科大学附属北京地坛医院从COVID-19患者脑脊液标本中检测到SARS-CoV-2基因组序列［7］。但目前尚无关于COVID-19患者中枢神经系统感染情况的多中心数据分析，仍需要进一步研究探索。

2 SARS-CoV感染中枢神经系统的致病机制

既往研究证实，β冠状病毒普遍具有神经侵袭性，SARS-CoV也不例外［10］。和肺部的感染过程类似，SARSCoV主要通过自身的Spike蛋白同神经元细胞上的血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）结合，释放病毒RNA基因组进入神经元的细胞质中复制后代［16-17］。通过病理学研究发现，SARS患者脑部病灶中存在大量T淋巴细胞浸润、小胶质细胞/巨噬细胞活化现象，其可以释放多种炎症因子，导致大量神经细胞死亡及脱髓鞘病变，最终导致患者出现多种中枢神经系统症状甚至死亡［10］。多篇文献已报道在动物模型及尸检中发现了神经元内包含的病毒颗粒，其中以大脑皮质及下丘脑为主，提示病毒可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，但其确切的入侵途径仍不清楚［10］。目前有研究认为，病毒是通过感染外周单核细胞/巨噬细胞的方式通过血脑屏障的阻拦，这种方式与HIV-1类似［18］；另外，也有研究认为病毒可以通过与脑内微血管内皮细胞相互作用，破坏血脑屏障进而进入脑内侵犯神经元［11］；此外，SARS-CoV通过鼻腔中的嗅神经进入颅内神经元的方式也得到了研究证据的支持［14］。而目前对于SARS-CoV-2感染中枢神经系统是否具有相同的致病机制尚不明确，需要进一步研究证实。

3 结合SARS-CoV探讨SARS-CoV-2中枢神经系统感染的诊治策略

尽管距离2003年的SARS疫情已过去10余年，但仍未发现直接有效的治疗方案应对冠状病毒的爆发流行，佩戴口罩和接触隔离依然是当前最主要的预防措施。随着研究的不断深入，针对COVID-19患者的诊治方案也取得了一定成果［1，2，9，19］，我国卫健委于 2020 年 3 月 3 日制定下发了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［4］，目前国内的发病率及病死率也得到了明显控制。但由于SARSCoV-2感染中枢神经系统的病例及相关研究较少，目前尚未有专门针对此类疾病的诊治指南。在国家卫生健康委脑卒中防治工程专家委员会于2020年2月14日发布的《神经病学专业防控新型冠状病毒感染专家共识（第一版）》中提到，部分患者会以颅内感染症状为首发症状就诊［20］。因此，作者认为，所有医护人员在接触到此类患者时，均需要引起高度重视，完善神经系统查体以及头颅CT/MRI检查，在取得患者理解的情况下行腰穿检查，并且行脑脊液的SARSCoV-2核酸检测。对于住院患者，在参考诊疗方案对患者肺部病灶进行治疗的同时，也需要结合相关神经科专业的指南［12，20］，密切观察患者意识状态改变，定期观察颅内变化，随时根据需要调整用药，预防脑卒中、癫痫等神经科疾病的发生。