闭塞性细支气管炎综合征的现代概念及其治疗进展

孙欢欢 骆仙芳* 王会仍

闭塞性细支气管炎（Bronchiolitis obliterans，BO）为细支气管周围的纤维化而导致细支气管腔狭窄、闭塞的细支气管炎。本病在临床上常见于移植后BO，但移植外也可见于结缔组织病及药物、感染等因素所致的各种病变［1］。因此，BO在病理上为非特异性表现，是多种病因引起的综合征，故可统称之为闭塞性细支气管炎综合征。本文拟就其各种不同的发病原因、临床表现和治疗现状作一概述。

1 病因、发病机制及病理特征

1.1 病因 BO的病因多种多样，最多见的是心肺移植、骨髓移植等移植后发病，左右移植的预后因素主要为其合并症。移植合并症的发生最多的是结缔组织病，尤其是合并类风湿性关节炎（RA）最多见，而合并系统性红斑狼疮等疾病所致的BO则较少见［2］；另外，用于治疗RA的青霉胺、金制剂等抗风湿类药也可致BO；还有肺部感染，在成年人中，也有不少因腺病毒、呼吸道合胞病毒（RS）等病毒感染以及支原体感染而致的BO，称为陈旧性感染性BO（Postinfectious，BO），与病情进展有关［3］；其他因吸入刺激性物质如二氧化氮、氯化锌或从事爆米花工作而致的爆米花肺等环境因素都可能成为BO的病因［4］。

1.2 发病机制 BO的发病机制尚未明确。近年来有报道根据其发病过程，将之分为损伤期、炎症期及重构期［2］。损伤期为发病的第一阶段，最早主要表现为细支气管上皮及血管内皮受损；炎症期是细支气管受损伤后，各种炎症细胞在其周围持续浸润，促进炎症病变的发展，通过干预此期尚可逆转［5］；在炎症治愈过程中，因过度修复、重构而致纤维化，最终导致细支气管腔变窄和阻塞，重构期提示病变已处于不可逆性状态［6］。

1.3 病理特征 BO的病理学特征是终末支气管和呼吸性细支气管黏膜下或外周炎性细胞浸润和纤维化致管腔狭窄，但在管腔中未形成肉芽组织。病变的早期阶段通常以嗜酸性粒细胞性细支气管炎为特征［7］。当病变轻微时，仅在细支气管黏膜、黏膜下和管腔外周存在轻度炎性细胞浸润，并且细支气管上皮细胞可坏死。随着病变的进展，管壁的胶原组织增生，发生纤维化和瘢痕收缩，导致管腔缩窄和扭曲，并且在严重的情况下，管腔完全闭塞［8］。

2 临床表现

2.1 症状与体征 BO患者发病后出现缓慢性、进行性、劳力性呼吸困难较为多见［9］，常伴有咳嗽，一般较少有喘鸣出现，部分移植后BO及因吸入刺激性物质等而致急性发作，出现发热、喘鸣和呼吸困难等表现为急性支气管炎或哮喘发作样症状［5］。与移植相关的BO患者于移植后从经历数个月至数年后发病（中位数16～20个月）［10］，在进行性BO中常多数并发支气管扩张可见慢性咯痰症状［11］。肺部听诊，早期的BO患者几乎无异常，但可出现呼吸音减弱；病情进展的BO患者，尤其是并发支气管扩张的患者，可出现呼吸音粗糙、爆裂音或哮鸣音。

2.2 相关检查 （1）血常规：急性发作的BO或合伴感染时，可见白细胞增多、C反应蛋白（CRP）升高等炎症反应。在BO中血液检查较少有异常的特异性表现。（2）肺功能检查：可表现为各种不同程度的阻塞性通气功能障碍。常见第1秒用力呼气容积（FEV1）和FEV1%降低，反映小气道病变的V25或V50及最大呼气中期流速（MMF）均见降低；此外，因气体滞留可见残气率增加；弥散功能多正常。最近有报道，流速-容量曲线和FEV 25%～75%比FEV1更能反映BO早期的小气道病变，认为可以作为移植后BO的诊断标准［12］。终末期BO患者可见低氧血症、高碳酸血症及弥散功能降低。（3）影像学检查：肺部X线片在早期BO基本正常，诊断价值低；在肺部CT中，高分辨率CT（HRCT）有助于BO的早期诊断，最典型的是气体滞留的区域或小叶单位的肺野浓度降低（Hypoattenuation），并多见网格样阴影［13］。此外，本症多可见伴有细支气管及其中央支气管扩张，网格样阴影也可见于除BO外的气道病变。已有报道认为［14］，即使是BO患者的作用也仅40%～64%，其敏感度为64%。最有助于诊断价值的是呼气的气体滞留征像，这种征像对BO诊断，其敏感度为91%，特异度为80%。（4）支气管肺泡灌洗液检查（BALF）：本症显示嗜中粒细胞数增加。BALF中的嗜中粒细胞数增加与BO的发病率呈正相关，可作为本症发病的预测指标［15］。（5）呼气中一氧化氮（NO）的测定：呼气中的NO与BALF中的嗜中粒细胞比率呈正相关［13］。非侵袭性测定呼气中的NO预测BO的发病，目前关注较多。（6）气道高反应性测定：BO患者存在气道高反应性。最近有报道认为［16］，移植后BO早期应用乙酰甲胆碱进行支气管激发试验可了解是否有气道高反应性存在，有助于预测BO的发病。（7）肺活检：经支气管肺活检（TBLB）因釆取的组织标本量少，对BO诊断帮助不大，有报道其诊断敏感度仅15%左右，但TBLB有助于排除感染［17］。外科肺活检是诊断本症的金标准［18］。但在实际应用时，由于肺功能低下，肺活检检查率低，不少患者难以施行。

3 治疗进展

不论是移植后或移植外BO，均无特效疗法。目前的治疗方法主要在于稳定或延缓肺功能下降。移植后BO治疗最佳对策是清除其发病危险因子，重点在于早期诊断和防治。至于移植外BO的防治，尚待今后积累更多的临床经验以供选择。

防治BO最早的损伤期药物为抗氧化剂；炎症期常选择免疫抑制剂、抗炎和抗生素剂及血浆置换；重构期多釆用酪氨酸激酶抑制剂和抗纤维化剂等进行治疗［12］。（1）免疫抑制剂：治疗BO最常用的有环胞菌素、琉唑嘌呤、甲氨喋呤、他克莫司、麦考酚酯等药物［19］，但须合用皮质激素。除免疫抑制剂外，在治疗移植后BO中，环胞菌素和他克莫司常交替互换，有抑制肺功能降低的作用［20］，硫唑嘌呤和麦考酚酯也有同样的效果，但较少有文献报道。这类免疫抑制剂单用或并用，其效果是否显著尚未明确，最近曾有报道应用环胞菌素吸入疗法有效［21］。（2）皮质激素剂：应用较大量的甲基强的松龙进行治疗，但在移植后BO中单用效果不明显；吸入刺激性物质所致的BO中应用皮质激素类药有效，RA等所致的BO应用皮质激素的有效性尚未确定［22］，新近有报道吸入性激素对移植后BO个别有效［23］。（3）阿奇霉素：最近有少数患者对移植后BO采用大环内酯类药阿奇霉素能改善肺功能［24-25］，这种阿奇霉素有减少BO发病的危险因子感染，还能对lL8的生成起抑制作用，进而推测，这种作用与抑制黏液分泌的作用有关。（4）其他：对于移植后BO患者，已有试用血浆置换及将患者体外的白细胞照射回输入其体内的光免疫化学治疗法的报道［26-27］。最近已有研究报道，采用PDGF受体的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（imatinib，尼达尼布）在BO实验模型上显示有效，同时还在模型鼠上应用呲啡尼酮，提示有抑制BO的生成。有望这些药物能作为对BO重构期有效的治疗新药提供于临床。

4 预后

移植后BO总体病死率为25%～56%；另有报道，确诊后5年生存率及10年生存率分别为37%、10%，生存预后不良，60%的死因为合并肺部感染，多因呼吸衰竭而死亡［10］。BO病变进展者，常合并支气管扩张等中央气道病变，常见于持续性铜绿单胞菌感染，由于常加用免疫抑制剂，所以易于感染，多致死于合并重症肺炎；合并RA的BO患者，预后也较差，有待今后深入研究和观察。

综上所述，BO的病因、发病机制、临床表现、治疗与预后，今后有必要加强研究，开发出治疗本症的治疗新药。一般而言，根据BO的现况，移植后依然是患者最主要的死亡原因，目前仍缺乏有效的治疗方法。因此，本症在临床上应关注早期诊断，其中要强调呼气相的HRCT摄影及呼气中的NO测定等检查。在BO的防治中，宜开发出高敏感性的非创伤性可供诊断的有效方法。此外，移植外的BO虽不多见，但对不明原因的活动性呼吸困难及出现闭塞性障碍者，胸部X线片常缺少诊断依据，对支气管扩张剂的反应性或有吸烟史等出现非典型的支气管哮喘或慢性阻塞性肺病时，应疑有本症的可能。应予提出的是，RA等结缔组织病及常暴露于具有吸入刺激性气体的职业场所的患者，应详询病史，首先给予必要的防治，例如抗感染、有效治疗药或食用健康食品等。目前对移植外的BO的流行病学、治疗方法及其预后等所知甚少，有待加强研究，减少发病，为人类的健康服务。